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Publicação
Managing of Chronic Myeloid Leukemia via Au- nanoconjugates In TKIs Sensitive/Resistance CML Cells
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Chronic myeloid leukemia (CML) is a rare disease caused by the presence of Philadelphia
chromosome as a result of the fusion between the Breakpoint Cluster Region (BCR) gene in
chromosome 22 and the Abelson tyrosine-protein kinase1 (ABL1) gene in chromosome 9.
This fusion encodes a tyrosine kinase (TK) constitutively expressed in CML cells. Imatinib
(IM) is the first line TK inhibitor used in CML treatment. Molecular detection of BCR-ABL1
transcription is crucial for diagnosis and treatment strategies. Point mutations in the ABL1
gene contribute to resistance against TKIs, suggesting a need for modification in treatment
protocols. In a high percentage of CML patients, poor response with relapses and disease
progression is associated with resistance through various mechanisms, including dysregulation of the c-MYC proto-oncogene.
Gold nanoconjugates (Au-nanoconjugates) have shown improved efficacy in gene silencing approaches towards cancer therapy. Herein, we evaluated the silencing potential of
AuNPs functionalized with antisense oligonucleotides targeting e14a2BCR-ABL1 or the c-MYC alone and combination, demonstrating efficient silencing of gene expression and
downregulation of protein levels in IM-senstive and IM-resistant cell lines. Combining TK
inhibitor (IM) with other kinase inhibitors showed synergistic activity in IM-sensitive cell
line. Moreover, the effect of the Au-nanoconjugates with danusertib (Danu), volasertib (Vola)
and adavosertib (Adavo) on IM-resistant cells was also analyzed and showed a synergistic
effect.
These Au-nanoconjugates may be useful to tackle IM-resistance mechanisms and provide an additional tool for future combinatory schemes to fight CML with imatinib resistance.
A leucemia mieloide crónica (LMC) é uma doença rara causada pela presença do cromossoma filadélfia derivado da fusão entre o gene Breakpoint Cluster Region (BCR) no cromossoma 22 com o gene Abelson Tyrosine-Protein Kinase 1 (ABL1) no chormossoma 9. Este gene de fusão codifica para uma tirosina quinase (TK) constitutivamente activa nas células de doentes com LMC. O Imatinib (IM) é um inibidor específico da oncoproteína BCR- ABL1 usado como primeira linha no tratamento da LMC. A detecção molecular do transcrito BCR-ABL1 é crucial para o diagnóstico e para as estratégias de tratamento da LMC. Mutaçõ es pontuais no gene ABL1 contribuem para a resistência aos TKIs, levando à necessidade de modificação nos protocolos de tratamento. Numa elevada percentagem de doentes com LMC, observa-se uma falha na resposta terapêutica com progressão da doença, associada a vários mecanismos moleculares de resistência, incluindo a desregulação do proto-oncogene c-MYC. Os nanoconjugados de ouro (Au-nanoconjugados) demonstraram uma eficácia melhorada em abordagens de silenciamento de genes para terapia do cancro. Neste estudo, avaliámos o potencial de silenciamento de AuNPs funcionalizadas com oligonucleótidos anti-sentido dirigidos a e14a2BCR-ABL1 ou c-MYC isoladamente ou em combinação, demonstrando um silenciamento eficiente da expressão génica e a regulação negativa dos níveis proteicos em linhagens celulares sensíveis e resistentes ao IM. A combinação do inibidor da TK (IM) com outros inibidores da quinase mostrou atividade sinérgica na linhagem celular sensível à IM. Para além disso, o efeito da conjugação dos Au- nanoconjugados com os inibidores danusertib (Danu), volasertib (Vola) e adavosertib (Adavo) mostrou um efeito sinérgico em células resistentes ao IM. Este trabalho demonstra a utilidade dos Au-nanoconjugados para contornar os mecanismos de resistência ao IM, fornecendo uma ferramenta adicional para futuros esquemas combinatórios no combate à LMC resistente ao IM.
A leucemia mieloide crónica (LMC) é uma doença rara causada pela presença do cromossoma filadélfia derivado da fusão entre o gene Breakpoint Cluster Region (BCR) no cromossoma 22 com o gene Abelson Tyrosine-Protein Kinase 1 (ABL1) no chormossoma 9. Este gene de fusão codifica para uma tirosina quinase (TK) constitutivamente activa nas células de doentes com LMC. O Imatinib (IM) é um inibidor específico da oncoproteína BCR- ABL1 usado como primeira linha no tratamento da LMC. A detecção molecular do transcrito BCR-ABL1 é crucial para o diagnóstico e para as estratégias de tratamento da LMC. Mutaçõ es pontuais no gene ABL1 contribuem para a resistência aos TKIs, levando à necessidade de modificação nos protocolos de tratamento. Numa elevada percentagem de doentes com LMC, observa-se uma falha na resposta terapêutica com progressão da doença, associada a vários mecanismos moleculares de resistência, incluindo a desregulação do proto-oncogene c-MYC. Os nanoconjugados de ouro (Au-nanoconjugados) demonstraram uma eficácia melhorada em abordagens de silenciamento de genes para terapia do cancro. Neste estudo, avaliámos o potencial de silenciamento de AuNPs funcionalizadas com oligonucleótidos anti-sentido dirigidos a e14a2BCR-ABL1 ou c-MYC isoladamente ou em combinação, demonstrando um silenciamento eficiente da expressão génica e a regulação negativa dos níveis proteicos em linhagens celulares sensíveis e resistentes ao IM. A combinação do inibidor da TK (IM) com outros inibidores da quinase mostrou atividade sinérgica na linhagem celular sensível à IM. Para além disso, o efeito da conjugação dos Au- nanoconjugados com os inibidores danusertib (Danu), volasertib (Vola) e adavosertib (Adavo) mostrou um efeito sinérgico em células resistentes ao IM. Este trabalho demonstra a utilidade dos Au-nanoconjugados para contornar os mecanismos de resistência ao IM, fornecendo uma ferramenta adicional para futuros esquemas combinatórios no combate à LMC resistente ao IM.
Descrição
Palavras-chave
Anti-sense oligonucleotides BCR-ABL1 chronic myeloid leukemia c-MYC gold nanoparticles