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Projeto de investigação
Modulation of carotid body activity as a therapeutic intervention in metabolic diseases.
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Evaluating the Impact of Different Hypercaloric Diets on Weight Gain, Insulin Resistance, Glucose Intolerance, and its Comorbidities in Rats
Publication . Melo, Bernardete F.; Sacramento, Joana F.; Ribeiro, Maria J.; Prego, Claudia S.; Correia, Miguel C.; Coelho, Joana C.; Cunha-Guimaraes, Joao P.; Rodrigues, Tiago; Martins, Ines B.; Guarino, Maria P.; Seiça, Raquel M.; Matafome, Paulo; Conde, Silvia V.; V Conde, Silvia; NOVA Medical School|Faculdade de Ciências Médicas (NMS|FCM); Centro de Estudos de Doenças Crónicas (CEDOC); MDPI AG
Animal experimentation has a long history in the study of metabolic syndrome-related disorders. However, no consensus exists on the best models to study these syndromes. Knowing that different diets can precipitate different metabolic disease phenotypes, herein we characterized several hypercaloric rat models of obesity and type 2 diabetes, comparing each with a genetic model, with the aim of identifying the most appropriate model of metabolic disease. The effect of hypercaloric diets (high fat (HF), high sucrose (HSu), high fat plus high sucrose (HFHSu) and high fat plus streptozotocin (HF+STZ) during different exposure times (HF 3 weeks, HF 19 weeks, HSu 4 weeks, HSu 16 weeks, HFHSu 25 weeks, HF3 weeks + STZ) were compared with the Zucker fatty rat. Each model was evaluated for weight gain, fat mass, fasting plasma glucose, insulin and C-peptide, insulin sensitivity, glucose tolerance, lipid profile and liver lipid deposition, blood pressure, and autonomic nervous system function. All animal models presented with insulin resistance and dyslipidemia except the HF+STZ and HSu 4 weeks, which argues against the use of these models as metabolic syndrome models. Of the remaining animal models, a higher weight gain was exhibited by the Zucker fatty rat and wild type rats submitted to a HF diet for 19 weeks. We conclude that the latter model presents a phenotype most consistent with that observed in humans with metabolic disease, exhibiting the majority of the phenotypic features and comorbidities associated with type 2 diabetes in humans.
Modulation of carotid body activity as a therapeutic intervention in metabolic diseases
Publication . Sacramento, Joana Filipa Canais da Costa; Conde, Sílvia
A diabetes tipo 2 é uma das doenças crónicas mais comuns no mundo, cuja prevalência continua a aumentar. Em 2045 estima-se que esta doença afete cerca de 629 milhões de pessoas no mundo. A diabetes tipo 2 é caracterizada pela resistência periférica à insulina, o anormal metabolismo hepático de glucose e a falha progressiva das células beta do pâncreas. Existem vários fármacos disponíveis para o tratamento da diabetes tipo 2 contudo, com o tempo, o controlo da glucose deteriora-se progressivamente e, mesmo com ajustes na medicação, uma proporção considerável de
indivíduos continua pouco controlado. Deste modo, é essencial o desenvolvimento de novas estratégicas terapêuticas para o controlo da diabetes tipo 2.
Nos últimos anos, o corpo carotídeo (CB), um quimoreceptor periférico que deteta alterações de O2, CO2 e pH no sangue, tem também sido descrito como um sensor metabólico envolvido no controlo da homeostasia energética. De facto, foi descrito que o CB está envolvido na génesis da resistência à insulina e hipertensão induzidos pelas dietas hipercalóricas.
Este trabalho teve como objetivo avaliar o papel do CB no controlo da homeostasia da glucose e investigar uma possível metodologia para modular a atividade do CB com o intuito de encontrar um novo tratamento para a diabetes tipo 2.
O capítulo I introduz conceitos gerais na diabetes tipo 2, tais como, a sinalização da insulina, a homeostasia da glucose e as opções terapêuticas para o tratamento da diabetes tipo 2. Para além disso, conceitos relacionados com a função do CB e o papel do ATP e da adenosina na neurotransmissão do CB, bem como, o seu papel como sensor metabólico serão também abordados.
No capítulo II estão descritos os objetivos gerais e específicos do presente trabalho. No capítulo III demonstrou-se que a ressecção do nervo do seio carotídeo (CSN), o nervo sensitivo do CB, restaura a sensibilidade à insulina em dois modelos
animais de prediabetes, um efeito que se mantém com a continuação da administração das dietas hipercalóricas. Para além disso, foi observado que a ressecção do CSN normaliza a atividade do sistema nervo simpático, a pressão arterial, a função endotelial, o perfil lipídico e os níveis plasmáticos de glucose e insulina. Foi também descrito que o mecanismo pelo qual é restaurada a homeostasia da glucose envolve uma melhoria na captação de glucose no fígado e no tecido adiposo perientérico bem como, o restauro das vias de sinalização da insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo. No capítulo IV foi descrito que a modulação bioelectrónica do CSN através da aplicação de uma corrente alternada de alta frequência (KHFAC) restaura a sensibilidade à insulina e a tolerância à glucose num modelo animal de diabetes tipo 2. Para além disso, observou-se que estes efeitos são reversíveis após o término do estímulo elétrico de alta frequência. Assim, este trabalho suporta o potencial terapêutico da medicina bioelectrónica na diabetes tipo 2. Uma abordagem farmacológica poderá também ser utilizada para modular a atividade do CSN. Desta forma, no capítulo V foi estudado o papel do ATP e da adenosina na atividade do CSN no basal e em resposta à hipóxia. Observou-se que a frequência de descarga do CSN está aumentada num modelo animal de prediabetes, sendo este efeito modulado pelo ATP e pela adenosina. Tendo em conta que a adenosina contribui mais do que o ATP para gerar atividade do CSN na hipóxia moderada, enquanto que o ATP tem um papel preponderante durante a hipóxia intensa e, sabendo que hipóxias intensas são menos frequentes em situações fisiológicas, é sugerido que a modulação da sinalização do ATP no CB poderá ser um alvo terapêutico para o tratamento da diabetes tipo 2.
Finalmente, no capítulo VI, é apresentada uma discussão geral e integrada da presente tese de Doutoramento. Em conclusão, os resultados apresentados neste trabalho contribuem para reforçar que a modulação do CB/CSN representa uma nova estratégia terapêutica na diabetes tipo 2.
Purines and carotid body: New roles in pathological conditions
Publication . Conde, S.V.; V Conde, Silvia; Monteiro, E.C.; Monteiro, E.C.; Sacramento, J.F.; NOVA Medical School|Faculdade de Ciências Médicas (NMS|FCM); Centro de Estudos de Doenças Crónicas (CEDOC); Frontiers Media
It is known that adenosine and adenosine-5'-triphosphate (ATP) are excitatory mediators involved in carotid body (CB) hypoxic signaling. The CBs are peripheral chemoreceptors classically defined by O2, CO2, and pH sensors. When hypoxia activates the CB, it induces the release of neurotransmitters from chemoreceptor cells leading to an increase in the action potentials frequency at the carotid sinus nerve (CSN). This increase in the firing frequency of the CSN is integrated in the brainstem to induce cardiorespiratory compensatory responses. In the last decade several pathologies, as, hypertension, diabetes, obstructive sleep apnea and heart failure have been associated with CB overactivation. In the first section of the present manuscript we review in a concise manner fundamental aspects of purine metabolism. The second section is devoted to the role of purines on the hypoxic response of the CB, providing the state-of-the art for the presence of adenosine and ATP receptors in the CB; for the role of purines at presynaptic level in CB chemoreceptor cells, as well as, its metabolism and regulation; at postsynaptic level in the CSN activity; and on the ventilatory responses to hypoxia. Recently, we have showed that adenosine is involved in CB hypersensitization during chronic intermittent hypoxia (CIH), which mimics obstructive sleep apnea, since caffeine, a non-selective adenosine receptor antagonist that inhibits A2A and A2B adenosine receptors, decreased CSN chemosensory activity in animals subjected to CIH. Apart from this involvement of adenosine in CB sensitization in sleep apnea, it was recently found that P2X3 ATP receptor in the CB contributes to increased chemoreflex hypersensitivity and hypertension in spontaneously hypertension rats. Therefore the last section of this manuscript is devoted to review the recent findings on the role of purines in CB-mediated pathologies as hypertension, diabetes and sleep apnea emphasizing the potential clinical importance of modulating purines levels and action to treat pathologies associated with CB dysfunction. © 2017 Conde, Monteiro and Sacramento.
Micro Computed Tomography Detects Changes in Liver Density in Control and in Prediabetes Rats
Publication . Franco, M. C.; Fonseca, A. R.; Sacramento, J.; Melo, B.; Conde, S. V.; V Conde, Silvia; Guarino, M. P.; NOVA Medical School|Faculdade de Ciências Médicas (NMS|FCM); Centro de Estudos de Doenças Crónicas (CEDOC); Elsevier BV
Fatty liver disease is an early event in the development of insulin resistance that predicts the presence and progression of the metabolic syndrome. In humans, fatty liver diagnosis is usually performed by imaging techniques based on ultrasound, computed tomography and magnetic resonance. Rodent models are often used in metabolic research allowing access to tissue biopsies however, studies describing ex vivo computed tomography of biological samples are scarce. X-ray Micro Computed Tomography (Micro-CT) is an imaging technique that reveals the internal structure of materials in great detail, also allowing a quantitative analysis of properties such as density measured as arbitrary Hounsfield Units (HU). Herein, we tested the hypothesis that Micro-CT detects changes in liver tomographic density induced by metabolic diseases and its reversal upon therapeutic surgical intervention. Two groups of male Wistar rats were used: a group submitted to a hypercaloric diet for 14 weeks to induce prediabetes and the control group submitted to a standard diet). The animals were randomly submitted to a surgical treatment and maintained on their respective diets after the procedure for 11 more weeks. Liver and adipose tissues samples were excised and samples were scanned using a compact X-ray micro-CT scanner. The projection images obtained were analyzed and reconstructed and values of HU density were calculated after calibration for all samples. Results showed that liver density was lower in prediabetes rats (74.8±5.87 HU) than in control animals (97.2±6.3 HU), p<0.05. Liver density was not affected by surgical treatment in control animals however, in prediabetes animals, the surgical therapy restored liver density to control values. Visceral fat density was significantly lower than hepatic density, as expected and was affected, neither by the disease condition nor by the surgical treatment. We concluded that micro-CT detects metabolic disease-induced changes in liver density, but not in visceral adipose tissue density in biopsy samples ex vivo. Changes in hepatic density, assessed by micro-CT, correlate with disease state and with therapeutic interventions.
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PD/BD/105890/2014