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Dissecting the predictive and therapeutic value of HLA-DR-expressing cytotoxic T lymphocytes in Breast Cancer
Publication . Salvador, Rute; Cabral, Maria de Guadalupe; Jacinto, António Alfredo Coelho
RESUMO: O cancro da mama (CM) continua a ser o cancro mais prevalente entre as mulheres em todo o mundo, representando um desafio significativo para a saúde pública. As projeções indicam um aumento na incidência e nas taxas de mortalidade por CM nos próximos anos, sublinhando a necessidade urgente de estratégias terapêuticas inovadoras e eficazes. O panorama do tratamento do CM está a evoluir rapidamente, com a quimioterapia neoadjuvante (QNA) a manter-se como uma abordagem padrão para o tratamento de tumores de alto risco ou inoperáveis. No entanto, com uma taxa de sucesso inferior a 50%, a eficácia da QNA é limitada, especialmente em casos de tumores resistentes à quimioterapia. Embora terapias emergentes, como os inibidores de pontos de controlo imunológicos, tenham mostrado potencial, especialmente no tratamento do cancro da mama triplo-negativo, a sua aplicabilidade a todos os subtipos de CM permanece limitada. Consequentemente, abordagens inovadoras, como a terapia celular adotiva, que envolve a expansão ex vivo de linfócitos T derivados do próprio paciente, estão a ser investigadas. Com base na nossa investigação anterior, que identificou a importância dos linfócitos T citotóxicos (LTCs) com alta expressão de HLA-DR no microambiente tumoral do CM como fator preditivo de respostas favoráveis à QNA, este estudo visa aprofundar o papel da expressão de HLA-DR nos LTCs, investigando como é que esta expressão de HLA-DR potencia a eficácia antitumoral do LTCs, oferecendo potenciais avanços para os tratamentos baseados em células T. Hipotetizamos que o aumento da frequência e da funcionalidade dos LTCs que expressam HLA-DR pode melhorar os resultados no tratamento do CM, particularmente em casos onde as terapias convencionais são ineficazes. Esta investigação responde a uma necessidade crítica, ao introduzir uma abordagem inovadora para melhorar a eficácia das terapias baseadas em células T. Ao otimizar a expressão de HLA-DR nos LTCs, pretendemos proporcionar imunoterapias mais personalizadas e eficazes para o CM, especialmente para pacientes com tumores resistentes ou difíceis de tratar. Para alcançar este objetivo, refinámos um protocolo para expansão ex vivo de LTCs que expressam HLA-DR e utilizámos uma plataforma avançada de co-cultura 3D para avaliar os efeitos de vários moduladores imunológicos na citotoxicidade dos LTCs contra células xviii de CM. Além disso, investigámos o papel da modulação metabólica na melhoria da função dos LTCs. Adicionalmente, para aprofundar a nossa compreensão da regulação do HLA-DR, realizámos uma análise bioinformática de dados de sequenciação de RNA de célula única (scRNA-seq) de pacientes com CM. Os nossos resultados revelaram que a expressão de HLA-DR é crucial para que os LTCs possam efetivamente direcionar e eliminar as células tumorais. Adicionalmente, verificámos que o bloqueio do HLA-DR ou a depleção de células T CD4+ prejudica significativamente a ativação e citotoxicidade dos LTCs, indicando que a apresentação de antigénios através do HLA-DR e a presença de células T CD4+ são mecanismos-chave que impulsionam respostas antitumorais melhoradas. Além disso, o nosso protocolo otimizado de expansão ex vivo demonstrou que uma estimulação de curto prazo, em vez de longo prazo, aumenta significativamente a expressão de HLA-DR e melhora a funcionalidade dos LTCs, enfatizando a importância de priorizar a qualidade celular ao invés da quantidade para melhorar a eficácia terapêutica. Adicionalmente, descobrimos que o tratamento com anti-PD-1 de células mononucleares do sangue periférico aumentou os níveis de HLA-DR nos LTCs, amplificando assim o seu potencial antitumoral. Notavelmente, a nossa análise in silico identificou também 34 genes co- expressos entre PD-1 e HLA-DR nos LTCs, incluindo vários RNAs não codificantes, sugerindo uma potencial via regulatória mediada por PD-1 que influencia a expressão de HLA-DR. Em conclusão, o presente estudo sublinha a importância de melhorar a expressão de HLA-DR nos LTCs como uma estratégia promissora para melhorar as terapias baseadas em células T para o CM. Destacamos os benefícios sinérgicos de combinar o tratamento com anti-PD-1 com a estimulação de curto prazo, oferecendo novas vias para tratamentos mais eficazes e personalizados para pacientes com CM. Estes resultados abrem caminho para futuras aplicações clínicas destinadas a melhorar os resultados na terapia do CM.
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Entidade financiadora
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
Número da atribuição
SFRH/BD/148422/2019