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Microenvironment, the shelter of brain malignancies: bidirectional communication between glia and brain tumors
Publication . Rebelo, Ana Rita; Homem, Catarina de Cértima Fernandes; Matthiesen, Rune
RESUMO: Tumores cerebrais estão entre as neoplasias mais agressivas, incluindo glioblastomas, o tumor cerebral maligno primário mais comum. Glioblastomas são tumores ainda sem cura disponível, sendo resistentes a tratamentos, o que o torna recessivos. Esta reemissão ocorre frequentemente em resultado da presença de subpopulações de células malignas com características semelhantes a células estaminais neuronais (NSCs), denominadas de células estaminais cancerígenas ou, no caso de tumores cerebrais, células estaminais de glioma (GSCs). Os tumores cerebrais, assim como GSCs, são conhecidos por terem a capacidade de se apropriar de elementos do seu microambiente para sobreviver a tratamentos e progredir. Esta reprogramação pode ser mediada através da exploração direta de metabolitos do seu ambiente extracelular ou via interação célula-célula com as células vizinhas. No entanto, a maioria dos estudos em glioblastomas são focados em estudos in vitro que não têm uma visão completa da sinalização in vivo e as interações metabólicas entre tumores cerebrais e o seu microambiente. Para este fim, a Drosophila melanogaster é um modelo simples e muito poderoso a nível genético para estudar os mecanismos moleculares do nicho de células tumorigénicas. Para além disso, o sistema nervoso central da Drosophila tem muitas semelhanças com o de vertebrados. Por isso, neste estudo usámos um modelo de tumor derivado de NSCs, uma vez que recapitula muitas características de tumores em mamífero. Assim, o trabalho desenvolvido nesta tese teve com principal objectivo compreender o papel do microambiente no crescimento e progressão de tumores cerebrais em Drosophila. Em particular, estudar a contribuição metabólica do meio extracelulares para o crescimento de tumores cerebrais e entender de que maneira estes tumores tomam vantagem de outras células vizinhas não malignas, em específico, células da glia. No capítulo I explorámos como é que tumores cerebrais dependem de metabolitos derivados do seu microambiente. Para isto, analisámos o perfil de expressão de transportadores metabólicos da membrana plasmática sobreexpressos em tumores de Drosophila derivados de NSCs. Subsequentemente, realizámos um screen para revelar a contribuição de cada transportador no crescimento de tumores cerebrais. Adicionalmente, focámo-nos no papel de transportadores heterodiméricos de aminoácidos como mediadores importantes na progressão de tumores e explorámos o mecanismo para o qual as subunidades deste sistema de transporte estão sobreexpressas em tumores cerebrais. No capítulo II focámo-nos na contribuição da componente celular não-maligna do microambiente na progressão de tumores cerebrais, em particular em células da glia. As células da glia são um dos reguladores mais importantes da homeostase e fisiologia do cérebro, tanto em Drosophila como em vertebrados. No entanto achamos que, num contexto de tumor, as células da glia à sua volta são usadas para promover o seu crescimento. Em particular, este capítulo teve como objectivo explorar como é que tumores cerebrais promovem uma reprogramação transcricional em células da glia vizinhas. Para isso, desenvolvemos um ensaio para desenvolver sequenciação de RNA de células individuais (scRNA-seq) em glia num contexto de controlo vs. na presença de um tumor cerebral. Deste modo, podemos perceber se células tumorigénicas cerebrais induzem alterações no seu nicho de células da glia para promoverem o crescimento e sobrevivência do tumor. Com este estudo, decifrámos que, de facto, alguns subtipos de glia em Drosophila, em particular glia perineurial e cortex glia, sofrem alterações transcricionais num contexto de um tumor cerebral. Mostramos também que o perfil transcricional destes tipos de glia reflete alterações a nível do seu metabolismo, sinalização e morfologia. Aqui, não só mapeámos as alterações na expressão destes tipos de glia, mas também realizámos uma análise do interactoma de genes diferencialmente expressos, para avaliar os mecanismos em glia que podem beneficiar o crescimento de tumores. Assim, este estudo permiteu um avanço na compreensão da influência do microambiente no crescimento de tumores. Em última análise, esta tese propõe a integração das células da glia como um elemento importante na regulação e mediação da demanda nutricional de tumores para promover a sua proliferação. Estas descobertas vão elucidar e possibilitar novos estudos relativos a vulnerabilidades em tumores cerebrais, especialmente em GSCs, a células que estão na raiz da remissão de glioblastomas.
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Entidade financiadora
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
OE
Número da atribuição
2020.05639.BD