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Carbon monoxide modulation of glial cells on cytoprotection
Publication . Pedroso, Daniela Patrícia Martins Dias; Vieira, Helena L. A.; Lopes, Susana Santos
RESUMO: O Acidente Vascular Cerebral (AVC) é uma das maiores causas de mortalidade e morbidade, ligada a dano cerebral, em todo o mundo. O AVC isquémico ocorre quando a circulação sanguínea é interrompida, reduzindo os níveis de oxigénio e nutrientes no tecido cerebral. Após o restabelecimento da corrente sanguínea, o tecido volta a sofrer dano, devido ao aumento do stress oxidativo. Esta patologia é caracterizada pela presença de stress oxidativo, inflamação excessiva, excitotoxicidade e, por fim, morte celular. Apesar de existirem terapias disponíveis, estas terapias não estão focadas no tratamento do tecido cerebral e apresentam limitações ao nível da sua eficácia e no curto espaço de tempo em que a sua aplicação é eficiente. Desta forma, o desenvolvimento de novos tratamentos para a isquemia cerebral é necessário e urgente. Esta tese pretende se focar nas células da glia, de forma a promover a proteção cerebral, limitando a neuro-inflamação e a morte celular. Disfunções do sistema nervoso central (SNC) são comummente consideradas como um problema neuronal. No entanto, as células da glia estão envolvidas na resposta ao stress e a mecanismos de neuroprotecção; a prevenção da disfunção glial protege o tecido cerebral, em última análise, contribui para a recuperação do paciente. As células da glia, como por exemplo os astrócitos e a microglia, representam a maioria das células presente no cérebro. Estas células são cruciais para a homeostase cerebral, tendo importantes funções no desenvolvimento e plasticidade sináptica, na resposta inflamatória, suporte metabólico e sobrevivência neuronal. Os astrócitos têm importantes funções na modulação e maturação sináptica, suporte metabólico e proteção neuronal contra stress oxidativo e excitotoxicidade. Uma vez que estão em contante fiscalização do seu microambiente e em contante comunicação com as células que os rodeiam, os astrócitos são considerados células altamente sensitivas, capazes de avaliar o meio e atuar rapidamente de forma a garantir a homeostase e plasticidade do SNC. Por outro lado, a microglia é a população fagocítica e imunocompetente no SNC, responsável pela resposta inflamatória. Apesar da eficaz resposta inflamatória, após infeção ou dano, ser decisiva para preservar o funcionamento do SNC, uma resposta inflamatória prolongada ou exacerbada é uma característica de várias doenças do SNC, nomeadamente isquemia cerebral. Assim, esta tese pretende contribuir para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas (i) que melhorem a sensitividade dos astrócitos em relação ao seu microambiente e (ii) que limitem a resposta inflamatória da microglia, promovendo a homeostase do SNC no contexto desta doença. O monóxido de carbono (CO) é um gás endógeno que resulta da degradação de grupos heme pela enzima heme oxigenase. O CO é descrito na literatura como anti-inflamatório, anti apoptótico e capaz de modular o metabolismo celular. Tratamento com doses baixas de CO ou promoção de produção de CO endógeno limita a morte celular e neuro-inflamação in culturas de neurónios, astrócitos e microglia, assim como em modelos in vivo de AVC e isquemia cerebral neonatal. Ainda assim, os parceiros moleculares do CO ainda não estão completamente descritos. O estudo destes parceiros nos mecanismos protetores do CO irá permitir um estudo mais aprofundado no papel biológico deste gás, podendo levar ao desenvolvimento de melhoradas terapias baseadas no CO, em particular para a isquemia cerebral. Assim, esta tese tem como objetivo entender com maior profundidade os mecanismos moleculares de proteção promovida pelo CO, em células da glia. O capítulo I introduz informação publicada relacionada com as células da glia e CO, assim como os seus parceiros Neuroglobina (Ngb) e cílios primários. O capítulo II tem como objetivo perceber o papel da Neuroglobina (Ngb) no efeito anti-inflamatório do CO, na microglia, avaliando a relevância da Ngb da modulação do metabolismo, promovida pelo CO. O capítulo III pretende avaliar a capacidade do CO de modular os cílios primários de astrócitos, organelos estes que permitem a fiscalização do microambiente pelas células. Estes dados são posteriormente discutidos no capítulo IV, sendo também discutidas questões não respondidas por estes resultados e experiências futuras. Por fim, como anexo, o capítulo V apresenta dados que dizem respeito a um manuscrito técnico, em preparação, relacionado com de Novo lipogénese. Este manuscrito foi desenvolvido em colaboração, no âmbito da avaliação da modulação pelo CO do metabolismo microglial.
2021-11-15Tese de doutoramento Acesso aberto Ver mais

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Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Programa de financiamento

3599-PPCDT

Número da atribuição

PTDC/MEC-NEU/28750/2017

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