Non-Communicable diseases Stratification and Integration: a clinical approach

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Non-communicable diseases stratification and integration : a clinical approach

Publication . Pina, Ana; Macedo, Paula; Henriques, Roberto André Pereira; Raposo, João Filipe Cancela dos Santos

RESUMO: A prevalência alarmante de doenças crónicas não comunicáveis e, em particular, da diabetes continua a aumentar. A International Diabetes Federation (IDF) estimou um aumento de 50% da prevalência da diabetes até 2040. Desde a descoberta da insulina e a disponibilização de várias classes de medicamentos antidiabéticos orais, o impacto da diabetes deve-se principalmente ao aparecimento de complicações crónicas. As complicações da diabetes é um dos principais problemas de saúde da população, apesar de todo o investimento feito anualmente, contribuindo para a ameaça da sustentabilidade dos cuidados de saúde. Nos últimos 15 anos, o aumento dos custos dos cuidados de saúde atribuíveis à diabetes atingiu 315%. É importante notar que a diabetes tem características comuns com outras doenças crónicas não comunicáveis e que também partilham fatores de risco (hipertensão, dislipidemia e obesidade). A diabetes é definida como uma alteração no metabolismo ou ação da insulina que cursa com o aumento dos valores de glicose no sangue. Assim, o diagnóstico é baseado em valores de corte de glicémia definidos operacionalmente. No entanto, há pessoas com diabetes que nunca desenvolvem complicações enquanto as pessoas sem diabetes podem já mostrá-las. Um dos fatores que tem sido apontado para explicar o cenário preocupante acima mencionado é que a diabetes é uma condição heterogénea. É cada vez mais reconhecido que é possível que existam vários subtipos desta doença, para além dos classicamente identificados. Mas, além disso, podem existir outros fatores que contribuem para a heterogeneidade da diabetes: 1) a insulina tem várias ações no nosso organismo que intervêm no metabolismo de outros substratos, impactando assim em fatores de risco da diabetes e das suas complicações para além da glicemia; 2) o metabolismo da glicose ocorre de forma integrada com outros mecanismos, bem como com o metabolismo de outros substratos, tais como os lípidos. Assim, poder-se-á perguntar: a diabetes é apenas uma questão de hiperglicemia? Resolver a heterogeneidade da diabetes e identificar subgrupos para os quais as intervenções de cuidados de saúde podem ser definidas de uma forma direcionada e específica é um enorme desafio. Nos últimos anos, o conceito de medicina de precisão traz a oportunidade de dar o tratamento certo à pessoa certa no momento certo. O recente desenvolvimento do poder e memória computacionais, e de algoritmos matemáticos que podem resolver problemas que envolvem a análise de grandes quantidades de dados, está a ajudar a tornar a medicina de precisão uma realidade. Uma abordagem baseada em dados tem a vantagem de nos permitir olhar para estes problemas sem pressupostos e, assim, podemos ter como objetivo compreender melhor naturalmente estas condições. Neste trabalho aplicamos a metodologia de Systems Medicine à análise de coortes detalhadamente fenotipados, a fim de estratificar a população no que diz respeito a doenças crónicas não comunicáveis, e mais especificamente à diabetes e aos seus fatores de risco, no contexto de uma abordagem de medicina de precisão. Desta forma, pode ser construído um modelo de diagnóstico e/ou abordagem integrado que tenha aplicação na prática clínica corrente e apoie a inversão do impacto que as doenças crónicas não comunicáveis atualmente têm sobre as pessoas afetadas, as suas famílias e, em última análise, sobre a sociedade. Em primeiro lugar, colocamos a hipótese de que os mecanismos fisiopatológicos das doenças metabólicas determinam quantitativamente parâmetros clínicos, relacionados com a glicose, insulina e metabolismo dos ácidos gordos livres, explicando perfis dismetabólicos distintos. Utilizando a análise de clusters, procurámos estratificar a glucose no sangue contextualizada na multidimensionalidade metabólica e extrair conhecimentos fisiopatológicos do perfil metabólico. Realizámos uma análise de clusters para estratificar 974 indivíduos (coorte PREVADIAB2) com normoglicemia, pré-diabetes, ou diabetes não tratada. O algoritmo foi informado por idade, antropometria, e parâmetros metabólicos (glucose, insulina, peptídeo C, e ácidos gordos livres durante o teste de tolerância à glucose oral. Para a definição do perfil dos clusters, utilizámos adicionalmente índices de mecanismos (dis)metabólicos. Encontrámos uma heterogeneidade proeminente dentro de dois clusters, representando principalmente o normometabolismo (Cluster-I) ou a resistência à insulina e a doença de fígado gordo não alcoólico (Cluster-II). Isto foi ilustrado por subclusters que mostraram uma prevalência semelhante de NAFLD, mas diferenciados por glicemia, FFA e taxa de filtração glomerular (GFR) (Cluster-II). Os subclusters com glicemia e FFA semelhantes mostraram uma clearance e secreção de insulina distintos (Cluster-I). É importante notar que este trabalho revelou que a heterogeneidade da diabete tipo 2 (T2D) pode ser capturada por um perfil metabólico detalhado bem como pelos mecanismos que lhe estão subjacentes, a que no conjunto chamamos pegada metabólica (metabolic footprint). Considerando que a insulina também afeta o metabolismo lipídico, e que a glicose e o metabolismo lipídico estão altamente interligados, colocámos então a hipótese de que os indivíduos estratificados pela resistência à insulina, secreção de insulina e clearance da insulina, três mecanismos fisiopatológicos chave na diabetes, têm perfis distintos de glicose e lipídos no sangue. O nosso objetivo foi avaliar o impacto dos mecanismos associados às condições dismetabólicas tanto na glicémia, como no metabolismo lipídico. Para este fim, realizámos uma análise de clusters com a coorte PREVADIAB, informada por índices dos mecanismos-chave acima mencionados. Adicionalmente, os clusters foram perfilados também com outros índices, incluindo índices de resistência à insulina específicos de órgão, bem como várias espécies de lípidos. Verificámos que sujeitos homogéneos nos mecanismos têm perfis de glicose distintos, mas também de lípidos. Estes perfis podem explicar melhor as complicações da diabetes. Verificámos adicionalmente que homens e mulheres tinham padrões de clusters semelhantes, no entanto, os centróides dos clusters eram diferentes. Isto poderia sugerir e explicar riscos distintos para a diabetes e complicações da diabetes de ambos os sexos. No entanto, pode também sugerir que se tenha de abordar as mulheres e os homens separadamente, considerando diferentes valores de corte para a doença metabólica. Estas hipóteses devem ser avaliadas em trabalhos futuros. Finalmente, o nosso objetivo foi prever mutações genéticas através do conhecimento de poucos parâmetros do meio metabólico, utilizando modelos de Machine Learning (ML). Colocámos a hipótese de que os modelos de ML podem superar o Dutch Lipid Score, o padrão de ouro para o rastreio de casos de hipercolesterolémia familiar, para detetar mutações genéticas causadoras desta condição. Utilizámos 3 algoritmos de ML informados por idade, LDL-c e TG e comparámo-los com os resultados obtidos utilizando o Dutch Lipid Score. Os nossos resultados mostraram que, considerando a idade e alguns elementos do meio metabólico, é possível prever uma mutação genética, sugerindo que podemos prever um fator etiológico (mutação genética), conhecendo o meio metabólico. Os resultados deste trabalho sugerem que a diabetes é uma condição heterogénea. No entanto, deve ser abordada num contexto mais amplo, considerando outros fatores patológicos que estão intimamente ligados aos níveis glicémicos e que são também afetados pela deficiência absoluta ou relativa de insulina. Propomos o Modelo Integrativo para a abordagem da diabetes. Este modelo permite não só abordar a heterogeneidade da condição, mas também contextualiza a diabetes, ou hiperglicemia resultante da alteração do metabolismo da insulina, numa perspetiva mais ampla do dismetabolismo. Considera, juntamente com a glicemia, outros fatores que também podem ser afetados e contribuir para o aparecimento da diabetes e complicações da diabetes. Inspirados pelo Modelo de Paleta, propomos que devem ser considerados 3 planos multidimensionais (etiologia; milieu; e mecanismos) ao longo do tempo. Sugerimos que é possível prever onde uma pessoa se encontra em cada um dos planos mencionados, conhecendo a sua posição nos outros. No seu conjunto, estes planos colocam o indivíduo num caminho para o dismetabolismo, e permitirão prever as complicações da diabetes. Este modelo permitirá identificar as intervenções mais adequadas para cada pessoa, ou seja, numa abordagem de medicina de precisão.

2022-09-13Tese de doutoramento

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PD/BD/136887/2018