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Modulation of carotid body activity as a therapeutic intervention in metabolic diseases
Publication . Sacramento, Joana Filipa Canais da Costa; Conde, Sílvia
A diabetes tipo 2 é uma das doenças crónicas mais comuns no mundo, cuja prevalência continua a aumentar. Em 2045 estima-se que esta doença afete cerca de 629 milhões de pessoas no mundo. A diabetes tipo 2 é caracterizada pela resistência periférica à insulina, o anormal metabolismo hepático de glucose e a falha progressiva das células beta do pâncreas. Existem vários fármacos disponíveis para o tratamento da diabetes tipo 2 contudo, com o tempo, o controlo da glucose deteriora-se progressivamente e, mesmo com ajustes na medicação, uma proporção considerável de
indivíduos continua pouco controlado. Deste modo, é essencial o desenvolvimento de novas estratégicas terapêuticas para o controlo da diabetes tipo 2.
Nos últimos anos, o corpo carotídeo (CB), um quimoreceptor periférico que deteta alterações de O2, CO2 e pH no sangue, tem também sido descrito como um sensor metabólico envolvido no controlo da homeostasia energética. De facto, foi descrito que o CB está envolvido na génesis da resistência à insulina e hipertensão induzidos pelas dietas hipercalóricas.
Este trabalho teve como objetivo avaliar o papel do CB no controlo da homeostasia da glucose e investigar uma possível metodologia para modular a atividade do CB com o intuito de encontrar um novo tratamento para a diabetes tipo 2.
O capítulo I introduz conceitos gerais na diabetes tipo 2, tais como, a sinalização da insulina, a homeostasia da glucose e as opções terapêuticas para o tratamento da diabetes tipo 2. Para além disso, conceitos relacionados com a função do CB e o papel do ATP e da adenosina na neurotransmissão do CB, bem como, o seu papel como sensor metabólico serão também abordados.
No capítulo II estão descritos os objetivos gerais e específicos do presente trabalho. No capítulo III demonstrou-se que a ressecção do nervo do seio carotídeo (CSN), o nervo sensitivo do CB, restaura a sensibilidade à insulina em dois modelos
animais de prediabetes, um efeito que se mantém com a continuação da administração das dietas hipercalóricas. Para além disso, foi observado que a ressecção do CSN normaliza a atividade do sistema nervo simpático, a pressão arterial, a função endotelial, o perfil lipídico e os níveis plasmáticos de glucose e insulina. Foi também descrito que o mecanismo pelo qual é restaurada a homeostasia da glucose envolve uma melhoria na captação de glucose no fígado e no tecido adiposo perientérico bem como, o restauro das vias de sinalização da insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo. No capítulo IV foi descrito que a modulação bioelectrónica do CSN através da aplicação de uma corrente alternada de alta frequência (KHFAC) restaura a sensibilidade à insulina e a tolerância à glucose num modelo animal de diabetes tipo 2. Para além disso, observou-se que estes efeitos são reversíveis após o término do estímulo elétrico de alta frequência. Assim, este trabalho suporta o potencial terapêutico da medicina bioelectrónica na diabetes tipo 2. Uma abordagem farmacológica poderá também ser utilizada para modular a atividade do CSN. Desta forma, no capítulo V foi estudado o papel do ATP e da adenosina na atividade do CSN no basal e em resposta à hipóxia. Observou-se que a frequência de descarga do CSN está aumentada num modelo animal de prediabetes, sendo este efeito modulado pelo ATP e pela adenosina. Tendo em conta que a adenosina contribui mais do que o ATP para gerar atividade do CSN na hipóxia moderada, enquanto que o ATP tem um papel preponderante durante a hipóxia intensa e, sabendo que hipóxias intensas são menos frequentes em situações fisiológicas, é sugerido que a modulação da sinalização do ATP no CB poderá ser um alvo terapêutico para o tratamento da diabetes tipo 2.
Finalmente, no capítulo VI, é apresentada uma discussão geral e integrada da presente tese de Doutoramento. Em conclusão, os resultados apresentados neste trabalho contribuem para reforçar que a modulação do CB/CSN representa uma nova estratégia terapêutica na diabetes tipo 2.
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Descrição
Palavras-chave
Contribuidores
Financiadores
Entidade financiadora
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
3599-PPCDT
Número da atribuição
EXPL/NEU-SCC/2183/2013