Smart hydrogel-based Injectable systems for breast cancer theranostics

Abstract

Breast cancer is the most common cancer in women. Current cancer treatments present severe side effects, decreasing the quality of life of patients. Thus, a critical challenge is to develop innovative drug delivery systems that are capable of delivering drugs/bioactive agents without causing toxic side effects. This Ph.D. thesis endeavors to meet this challenge by the development of an in situ injectable thermoresponsive drug delivery system tailored for cancer treatment. This system integrates polymeric magnetic microparticles within a thermoresponsive hydrogel, enabling localized drug delivery. The hydrogel performs a multifaceted role: transports the microparticles, and controls the drug release rate, thereby prolonging treatment effectiveness. The production of microparticles composed of Gellan Gum and Alginate was optimized using a coaxial air-flow method. These microparticles were engineered to include superparamagnetic iron oxide nanoparticles and methylene blue as a model drug, which served the dual purpose of enabling magnetic hyperthermia and controlled drug release. Microparticles were embedded within thermoresponsive systems, particularly Pluronic gels (F127 and F68 in varying ratios) and a chitosan hydrogel with β-Glycerophosphate. Notably, a Pluronic gel ratio of 17:3 (F127:F68) with 2 and 5 w/w% of microparticles demonstrated the ability to instantaneously shift from a sol state, at room temperature, to a gel state at body temperature. On the other hand, the chitosan hydrogel with microparticles

exhibited a more prolonged transition from to the gel state at 37°C while demonstrating non- cytotoxicity to Vero cell lines, more rigid structure than the Pluronic hydrogel, and was able

retard the drug release from the microparticles. In conclusion, the designed microparticle/hydrogel systems showed potential as drug delivery systems for future cancer therapies. Their development represents a significant stride towards more targeted and less harmful cancer treatments, with promising applications in other diseases as well.

O cancro da mama é o cancro mais comum nas mulheres. Os actuais tratamentos de cancro apresentam graves danos secundários, reduzindo a qualidade de vida destes. Um desafio crítico é desenvolver sistemas de transporte de fármacos capazes de administrar medicação sem causarem efeitos secundários tóxicos. Esta tese de doutoramento procura enfrentar este desafio desenvolvendo um sistema de transporte de fármacos termoresponsivo e injectável in situ feito para o tratamento de cancro. Este sistema integra micropartículas poliméricas dentro de hidrogéis termorresponsivos capazes de tranporte de fármacos. O hidrogel fará um papel multifacetado: transporte e salvaguarda das micropartículas, e controlo da libertação do fármaco, assim prolongando a eficácia do tratamento. A produção das micropartículas feitas de goma gelana e alginato foram optimizadas usando o método de fluxo de ar coaxial. Estas micropartículas foram desenvolvidas para incluir nanopartículas superparamagneticas de óxido de ferro e azul metileno, para o duo propósito de permitir hipertermia magnética e controlo da libertação de fármaco. Estas micropartículas foram depois integradas em sistemas termorresponsíveis, nomeadamente, géis de Pluronic (F127 e F68 com diferentes rácios) e um hidrogel de quitosano com β-glicerofosfato. Notavelmente, um rácio de 17:3 (F127:F68) com 2 e 5 w/w% de micropartículas demonstrou a habilidade de instantaneamente alterar de estado sol, à temperatura ambiente, para o estado gel à temperatura corporal. Por outro lado, o hidrogel de quitosano com as micropartículas exibiu uma transição mais prolongada para o estado gel a 37oC, demonstrando nenhuma citotoxicidade a células da linha VERO, uma estrutura mais rígida que o gel de Pluronic, e foi capaz de retardar a libertação de medicação das micropartículas. Em suma, o sistema micropartícula/hidrogel desenvolvido demonstrou potencial como um sistema de libertação de fármacos que poderão ser usados no tratamento de cancro. O seu desenvolvimento representa um passo para tratamentos de cancro mais localizados e menos tóxicos, com possíveis aplicações em outras doenças.