Estratégia biomimética para a síntese de um núcleo aminopirrolidinil carboxamidina

Abstract

A cernumidina é um produto natural presente na planta Solanum cernuum Vell. Biologicamente, tem atividade inibitória da produção de interleuquina-8 nas células HT-29 do carcinoma do cólon. Quimicamente, a cernumidina é uma condensação entre o ácido isoferúlico e um núcleo 2-aminopirrolidin-1-il carboxamidina, cuja síntese não se encontra reportada na literatura. Nesta tese, planeou-se uma síntese para a cernumidina e análogos que tem como material de partida a L-arginina. Iniciou-se pela derivatização da L-arginina na posição Nα, formando uma amida. De seguida, faz-se a descarboxilação oxidativa do derivado. Este passo é crucial uma vez que resulta na formação de um ião acilimínio que é capturado intramolecularmente pela guanidina, formando o núcleo carboxamidina. A derivatização da L-arginina com um ácido passou pela adição direta do cloreto de ácido respetivo, ativação do ácido formando um cloreto de ácido ou com recurso a reagentes de acoplamento. Os melhores rendimentos foram obtidos no método de ativação do ácido através da formação do respetivo cloreto de ácido. A descarboxilação oxidativa dos derivados com diacetoxiiodobenzeno/I2 provou ser muito pouco eficiente uma vez que os rendimentos obtidos foram baixos, exceto quando o solvente usado foi DCM/AcOH 1:3 (59%). A descarboxilação oxidativa com AgNO3/(NH4)2S2O8 e CuSO4 permitiu obter bons rendimentos. Contudo, este método é limitado apenas a substratos benzoílados, sendo que só se obtiveram dois produtos. A adição antecipada do Cu(II) ao derivado e só depois do par AgNO3/(NH4)2S2O8 mostrou-se relevante para a eficácia da reação. As tentativas de se obter preferencialmente um dos enantiómeros do produto pela adição de ligando quirais na reação de descarboxilação oxidativa foram fracassadas uma vez que estes foram destruídos pelas fortes condições oxidantes da reação. A formação de sais diaestereoisoméricos e uso de sais de itérbio e európio para a resolução da mistura também não produziram resultados positivos.