Modulation of carotid body activity as a therapeutic intervention in metabolic diseases

Abstract

A diabetes tipo 2 é uma das doenças crónicas mais comuns no mundo, cuja prevalência continua a aumentar. Em 2045 estima-se que esta doença afete cerca de 629 milhões de pessoas no mundo. A diabetes tipo 2 é caracterizada pela resistência periférica à insulina, o anormal metabolismo hepático de glucose e a falha progressiva das células beta do pâncreas. Existem vários fármacos disponíveis para o tratamento da diabetes tipo 2 contudo, com o tempo, o controlo da glucose deteriora-se progressivamente e, mesmo com ajustes na medicação, uma proporção considerável de indivíduos continua pouco controlado. Deste modo, é essencial o desenvolvimento de novas estratégicas terapêuticas para o controlo da diabetes tipo 2. Nos últimos anos, o corpo carotídeo (CB), um quimoreceptor periférico que deteta alterações de O2, CO2 e pH no sangue, tem também sido descrito como um sensor metabólico envolvido no controlo da homeostasia energética. De facto, foi descrito que o CB está envolvido na génesis da resistência à insulina e hipertensão induzidos pelas dietas hipercalóricas. Este trabalho teve como objetivo avaliar o papel do CB no controlo da homeostasia da glucose e investigar uma possível metodologia para modular a atividade do CB com o intuito de encontrar um novo tratamento para a diabetes tipo 2. O capítulo I introduz conceitos gerais na diabetes tipo 2, tais como, a sinalização da insulina, a homeostasia da glucose e as opções terapêuticas para o tratamento da diabetes tipo 2. Para além disso, conceitos relacionados com a função do CB e o papel do ATP e da adenosina na neurotransmissão do CB, bem como, o seu papel como sensor metabólico serão também abordados. No capítulo II estão descritos os objetivos gerais e específicos do presente trabalho. No capítulo III demonstrou-se que a ressecção do nervo do seio carotídeo (CSN), o nervo sensitivo do CB, restaura a sensibilidade à insulina em dois modelos animais de prediabetes, um efeito que se mantém com a continuação da administração das dietas hipercalóricas. Para além disso, foi observado que a ressecção do CSN normaliza a atividade do sistema nervo simpático, a pressão arterial, a função endotelial, o perfil lipídico e os níveis plasmáticos de glucose e insulina. Foi também descrito que o mecanismo pelo qual é restaurada a homeostasia da glucose envolve uma melhoria na captação de glucose no fígado e no tecido adiposo perientérico bem como, o restauro das vias de sinalização da insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo. No capítulo IV foi descrito que a modulação bioelectrónica do CSN através da aplicação de uma corrente alternada de alta frequência (KHFAC) restaura a sensibilidade à insulina e a tolerância à glucose num modelo animal de diabetes tipo 2. Para além disso, observou-se que estes efeitos são reversíveis após o término do estímulo elétrico de alta frequência. Assim, este trabalho suporta o potencial terapêutico da medicina bioelectrónica na diabetes tipo 2. Uma abordagem farmacológica poderá também ser utilizada para modular a atividade do CSN. Desta forma, no capítulo V foi estudado o papel do ATP e da adenosina na atividade do CSN no basal e em resposta à hipóxia. Observou-se que a frequência de descarga do CSN está aumentada num modelo animal de prediabetes, sendo este efeito modulado pelo ATP e pela adenosina. Tendo em conta que a adenosina contribui mais do que o ATP para gerar atividade do CSN na hipóxia moderada, enquanto que o ATP tem um papel preponderante durante a hipóxia intensa e, sabendo que hipóxias intensas são menos frequentes em situações fisiológicas, é sugerido que a modulação da sinalização do ATP no CB poderá ser um alvo terapêutico para o tratamento da diabetes tipo 2. Finalmente, no capítulo VI, é apresentada uma discussão geral e integrada da presente tese de Doutoramento. Em conclusão, os resultados apresentados neste trabalho contribuem para reforçar que a modulação do CB/CSN representa uma nova estratégia terapêutica na diabetes tipo 2.

Type 2 diabetes (T2D) is one of the most common chronic diseases, whose prevalence continues to increase, being expected to affect 629 million people in the world in 2045. The principal defects in T2D are peripheral insulin resistance, abnormal hepatic glucose metabolism and progressive pancreatic beta cell failure. Despite the several different drugs available for T2D treatment, over time, glucose control deteriorates progressively and even with the rearrange of medication, a sizeable proportion of individuals remain poorly control. Therefore, is crucial the development of new therapeutic strategies to control this epidemic. In the last years, the carotid body (CB), a peripheral chemoreceptor that sense changes in blood O2, CO2 and pH, have also been described as a metabolic sensor implicated in the control of energy homeostasis. In fact, it was described that CB overactivity is involved in the genesis of insulin resistance and hypertension induced by the hypercaloric diets. The aims of the present work were to investigate the role of CB in the control of glucose homeostasis and to search a method/approach to modulate CB activity aiming to treat T2D. Chapter I introduces general concepts in T2D field, as the insulin signaling, glucose homeostasis and the therapeutic options for T2D treatment. Additionally, fundamental concepts of CB function and the role of ATP and adenosine in the CB neurotransmission, as well as, the role of CB as a metabolic sensor are also addressed. In chapter II are described the general and specific aims of the present work. In chapter III it was demonstrated that the carotid sinus nerve (CSN), the CB sensitive nerve, resection restores the insulin sensitivity in two prediabetes animal models, an effect that was maintained even when the animals were continuously fed hypercaloric diets. Moreover, it was also demonstrated that CSN resection normalized systemic sympathetic nervous system activity, blood pressure, endothelial function, lipid profile and plasma glucose and insulin levels. Additionally, the mechanism behind the repair of glucohomeostasis involves an improvement in glucose uptake in the liver and perienteric adipose tissue and a restored insulin signaling pathways in skeletal muscle and adipose tissue. In chapter IV it was demonstrated that the bioelectronic modulation of the CSN by using the kilohertz frequency alternating current (KHFAC) is capable to restore the insulin sensitivity and the glucose tolerance in a diet-induced early stage T2D animal model. Furthermore, it was also described that these effects were reversed after discontinuation of the electrical stimulus. This work support a potential role for bioelectronic medicines in the treatment of T2D. Another approach that could be used to modulate the CSN activity is a pharmacological approach. In chapter V, it was explored the role of ATP and adenosine on the basal and CSN chemosensory activity evoked by hypoxia. It was shown that the CSN frequency of discharge is overactivated in a prediabetes animal model, being this effect modulated by ATP and adenosine. Since adenosine contributes more than ATP to generate CSN activity in moderate hypoxia, while ATP shows a more preponderant role during intense hypoxia and knowing that intense hypoxias are less prone to occur, it is suggested that the modulation of ATP signaling in the CB could be a therapeutic target to treat T2D. Finally, in chapter VI, it is presented a general and integrated discussion of this PhD thesis. In conclusion, the data present in this work contribute to strengthen that the modulation of CB/CSN activity represents a novel therapeutic approach for T2D.