Eventos adversos a medicamentos em contexto de internamento hospitalar em Portugal Continental: descrição espácio-temporal da ocorrência dos eventos e identificação de barreiras a notificação

Abstract

RESUMO - A prevenção dos eventos adversos a medicamentos representa uma preocupação crescente na medicina moderna. Para um sistema de vigilância robusto e abrangente são imprescindíveis o reconhecimento, numa fase inicial, e o tratamento adequado de eventos adversos relacionados com medicamentos. O presente trabalho pretende contribuir para o conhecimento da prevalência de eventos adversos a medicamentos em contexto hospitalar em Portugal Continental, abordando um conjunto de questões que são fundamentais para o melhor conhecimento e controlo deste eventos. Para tal, foram desenvolvidos quatro estudos, que se complementam, baseados em três fontes de dados distintas: os relatórios anuais com número de notificações de reações adversas recebidas da Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde I.P. (INFARMED) e da Agência Europeia do Medicamento (EMA) de 2003 a 2016, a Base de Dados de Morbilidade Hospitalar (BD GDH) para os anos de 2004 a 2013 e a análise das respostas a um questionário para os profissionais de saúde (médicos, farmacêuticos e enfermeiros) de um hospital pertencendo ao cluster identificado como crítico relativamente à ocorrência de eventos adversos a medicamentos em contexto hospitalar. I. Evolução do Sistema de Notificação Reações Adversas a Medicamentos na Europa e em Portugal A introdução do método de monitorização através de sistema de notificação de reações adversas a medicamentos foi imposta após a tragédia da talidomida. A Holanda foi o primeiro país a criar um centro de farmacovigilância em 1963 e, em 1964, a Inglaterra implementou o sistema de notificação de reações adversas através do "Yellow Card". Desde então, na Europa, a maioria dos países implementaram sistemas de notificação organizados de forma própria em cada país. Alguns países destacam-se pela existência de sistemas de farmacovigilância específicos, que permitem a deteção e notificação precoce de reações adversas. Em Portugal, a atividade de farmacovigilância é regulamentada através do Sistema Nacional de Farmacovigilância que foi criado em 1992, devido à adesão de Portugal à Comunidade Económica Europeia, concretizado pelo Despacho Normativo 107/92 que determina o estudo e análise da informação relativa a reações adversas notificadas pelos profissionais de saúde e pela indústria farmacêutica. O objetivo deste primeiro estudo foi estimar e descrever o padrão temporal do número de notificações enviadas para as autoridades reguladoras de saúde nacionais por ano e por milhão de habitantes, calculadas de forma global para todos os países pertencentes ao Espaço Económico Europeu (EEE) ou União Europeia (UE) e em Portugal, no período de 2003-2016. Os valores utilizados foram recolhidos a partir dos Relatórios Anuais da Agência Europeia do Medicamento e dos Boletins de Farmacovigilância do INFARMED para o número de notificações de reações adversas a medicamentos (RAM). A estimativa da população da UE, do (EEE) e de Portugal foi recolhida a partir dos relatórios EUROSTAT para os anos em análise. A análise utilizou o índice PBRR (Population-based Reporting Ratio) que calcula o número de rym (ADR reports per year per million inhabitants) por ano e por milhão de habitantes. Os resultados mostram uma tendência crescente contínua tanto ao nível Europeu como em Portugal, sendo esta tendência mais acentuada a partir de 2006. O ano 2013 foi um ano marcante, tanto para o sistema de farmacovigilância europeu como também para o sistema nacional. Foi neste ano que o PBRR do EEE e de Portugal ultrapassaram a barreira de 300 rym, meta proposta para um sistema de farmacovigilância eficiente. A alteração legislativa de 2012, que proporcionou aos utentes a possibilidade de notificação de RAM, tem vindo a contribuir para a evolução do sistema de notificação. Em 2013 foram recebidas 3461 notificações de reações adversas a medicamentos no sistema de farmacovigilância nacional. No mesmo ano, em Portugal Continental, foram identificados 18.262 casos de RAM em contexto hospitalar, o que significa que apenas 19% das RAM foram notificadas. Em 2016, o total das notificações recebidas no INFARMED foi de 5.698 (551 rym) dos quais 215 notificações (7,50%) foram diretamente por parte dos doentes. II. Caracterização dos eventos adversos a medicamentos no contexto de internamento hospitalar em Portugal Continental de 2004 a 2013 O objetivo deste segundo estudo foi identificar e caracterizar os eventos adversos relacionados com medicamentos (EAM) em contexto hospitalar, incluindo: reações adversas aos fármacos, substâncias medicinais e biológicas no uso terapêutico (RAM) e as intoxicações acidentais por drogas, substâncias medicinais e biológicas (IAM). Foi realizado um estudo nacional descritivo e retrospetivo para calcular a taxa de eventos adversos a medicamentos em Portugal durante 10 anos. Os resultados foram analisados por ano em função da idade, do género, do tempo de internamento, número de óbitos. Adicionalmente foram identificadas as RAM e IAM mais frequentes e descritas em função do grupo etário e género. Neste estudo foram utilizadas as Bases de Dados de Morbilidade Hospitalar (BD GDH) da Administração Central do Sistema de Saúde, I.P. (ACSS) relativas de 2004 a 2013. Os eventos foram identificados com base na codificação dos Grupos de Diagnósticos Homogéneos (GDH), utilizando os códigos E930 a E949.9 para as RAM e E850 a E858.9 para IAM. Durante o período em análise houve 9 320 076 doentes, dos quais 133 688 (1,46%) apresentaram pelo menos um EAM. Destes, 96% eram relacionados com RAM e 4% com IAM. A idade média dos doentes com EAM foi de 63,79 anos [desvio padrão (DP) 21,31], 54,50% eram do género feminino e o tempo médio de internamento foi de 14,05 dias (DP 22.19). Os doentes com IAM apresentaram uma idade média de 41,06 anos (DP 34,05), 54,70% eram do género feminino e em média a duração do tempo de internamento foi, em média de 7,15 dias (DP 19,42). Foram identificados neste período 10 691 óbitos, que representam 8,00% do total de doentes com EAM. Os doentes acima de 65 anos foram mais afetados por RAM e os menores até 18 anos foram mais afetados por IAM. Os antibióticos foram identificados como o grupo terapêutico que originou mais RAM e os tranquilizantes à base de benzodiazepina foram o principal grupo terapêutico no caso das IAM. Na última década, observou-se uma tendência crescente para as reações adversas, no entanto, as intoxicações acidentais com medicamentos mantiveram um padrão relativamente estável. Este estudo foi publicado em: Scripcaru, G., C. Mateus, and C. Nunes, Adverse drug events—Analysis of a decade. A Portuguese case-study, from 2004 to 2013 using hospital database. PLOS ONE, 2017. 12(6): p. e0178626. III. Análise da distribuição espácio-temporal dos eventos adversos em Portugal Continental de 2004 a 2013, por município O terceiro estudo teve como objetivo a identificação das zonas de risco acrescido de eventos adversos relacionados com os medicamentos, através da caracterização espácio-temporal da distribuição dos mesmos em Portugal Continental. Adicionalmente, neste estudo procurou-se identificar a variação espacial das tendências temporais por município. À semelhança do estudo anterior, foi utilizada a BD GDH de 2004 a 2013. O processo de clustering espácio-temporal utilizado foi para a identificação das zonas críticas para ocorrência de EAM. Para cumprir o objetivo proposto foram realizadas as seguintes análises: uma análise puramente espacial, por ano de notificação e global; uma análise espácio-temporal (de 2004 a 2013, de 2004 a 2008 e de 2009 a 2013); e uma analise de variação espacial das tendências temporais. Através da análise espácio-temporal foram identificados como zonas críticas os clusters da região de Lisboa e centro de Portugal tanto na análise global de 2004 a 2013 como também em períodos de 5 anos. O cluster da região de Lisboa (cluster 1) incluiu cinco municípios e o da região Centro (cluster 2) quarenta e oito municípios. Utilizando o mesmo tipo de análise para os dois subperíodos, com um ponto de corte em 2008/2009, foram identificadas áreas críticas semelhantes no período 2004-2008 para os anos 2006-2007 na área metropolitana de Lisboa (cluster 3) e 2007-2008 para a região Centro (cluster 4). Para o segundo período (2009-2013), foram identificados mais três clusters, além dos já conhecidos. Estes três clusters estão localizados na área metropolitana do Porto, região do Algarve e região Centro. Todos os clusters neste período são considerados críticos para os anos de 2012 e 2013. Relativamente às tendências, a taxa global apresentou uma variação percentual anual média de +7,8%, com elevada heterogeneidade de espaço-tempo e variação nos clusters de tendências temporais (p <0,001). Inicialmente foi desenvolvido um modelo global de análise, e para o período de 2004 a 2013, todos os clusters apresentaram tendências crescentes. No entanto, quando analisados para períodos de 5 anos, identificamos dois clusters com tendências decrescentes no período 2004 a 2008. Um cluster na região de Porto abrangendo oito municípios, com uma taxa de diminuição de 2,90%, e outro com trinta municípios da região centro de Portugal, com uma taxa de diminuição de 2,2%. As áreas com proporção elevada de EAM identificadas, não se sobrepõem com os resultados das tendências, mas a análise conjunta dos resultados revelam perspetivas promissoras para a implementação de projetos futuros para controlo de um problema desafiante. O número de EAM tem aumentado na última década em Portugal, sendo o subgrupo de intoxicações acidentais mais estável no tempo do que o das reações adversas. Observou-se elevada variabilidade de distribuição de EAM em todo o país e o método aplicado a este estudo, uma combinação entre clustering espácio-temporal e variação espacial nas tendências temporais, permitiu a identificação das áreas com alto risco e com tendência temporal diferente do resto do país. O aumento da frequência de eventos adversos relacionados com os medicamentos era esperado, considerando vários fatores que podem contribuir para a ocorrência destes eventos (novos medicamentos, envelhecimento populacional, medicamentos múltiplos em terapia, comorbidades etc.). Este estudo foi publicado em: Scripcaru, G., C. Mateus, and C. Nunes, A decade of adverse drug events in Portuguese hospitals: space-time clustering and spatial variation in temporal trends. BMC Pharmacology and Toxicology, 2017. 18(1): p. 34. IV. Análise do comportamento, atitudes e conhecimentos dos profissionais de saúde face ao sistema de notificação espontâneo de reações adversas a medicamentos Foi conduzido um estudo transversal num hospital público do município de Lisboa, área identificada como crítica no estudo 2, com o objetivo de caracterizar o comportamento dos profissionais de saúde em Portugal perante o sistema de notificação espontâneo de reações adversas a medicamentos. Foram analisadas as atitudes e os conhecimentos que influenciaram o processo de notificação. Os sistemas de notificação espontânea de RAM continuam a ser um dos melhores meios de coletar informações após a autorização de comercialização dos medicamentos. Os dados foram recolhidos através do preenchimento de um questionário anónimo e individual, usando uma escala EVA (Escala Visual Analógica). As respostas foram pontuadas desde total discordância (zero) à total concordância (dez). As atitudes e os conhecimentos foram avaliados utilizando as razões propostas por Inman, designadas “os sete pecados mortais”. A amostra incluiu oitenta e cinco profissionais de saúde distribuídos da seguinte forma: médicos (31), farmacêuticos (8) e enfermeiros (46). A idade média dos participantes no estudo foi 34,04 anos (DP 9,04) e a maioria era de género feminino (n = 56). Os resultados mostraram que 74,11% dos participantes tem um comportamento apropriado face ao sistema de notificação espontânea de RAM. Após ajustamento por género e idade, o comportamento inadequado foi associado à insegurança para determinar se um medicamento específico é responsável por uma reação adversa em particular (Odd Ratio ajustado = 5,61; IC 95%: 1,05-29,95). Conhecimentos, princípios e atitudes são fatores importantes na determinação do comportamento perante a notificação de RAM. Programas educacionais sobre a importância e o papel do sistema de farmacovigilância podem melhorar a adesão dos profissionais de saúde à notificação espontânea. Estudo submetido: Scripcaru, G., C. Mateus, and C. Nunes, Attitudes of the healthcare professional towards reporting adverse drug reactions – a pilot study in Lisbon County Hospital and determinants for under-reporting. (submetido). As principais conclusões do presente trabalho são: Em 2013 os PBRR do Espaço Economico Europeu e o Português ultrapassaram a barreira de 300 rym, meta proposta para um sistema de farmacovigilância eficiente. Ainda assim, a taxa de subnotificação, no mesmo ano foi de 91%. O sistema nacional de farmacovigilância evoluiu nos últimos anos atingindo 551 rym em 2016. Neste ano os doentes contribuíram com 215 notificações (7,5%) para o sistema o sistema de notificação nacional. O número de eventos adversos relacionados com a utilização dos medicamentos em contexto hospitalar aumentou na última década em Portugal Continental. Os medicamentos antineoplásicos e imunossupressores são responsáveis pela maioria das reações adversas. Geralmente os doentes com mais de 65 anos são os mais afetados pelos eventos adversos. Uma grande parte das intoxicações acidentais (40%) foi reportada em crianças e jovens até aos 18 anos. Clusters incluindo municípios da região de Lisboa e Centro de Portugal Continental foram identificados com taxas elevadas de notificação de eventos adversos a medicamentos no período de 2004 a 2013. A taxa média anual das tendências temporais de eventos adversos no período de 2004 a 2013 foi de +7,8%, com todos os clusters com tendência crescente. No que se refere à determinação da causalidade entre a utilização de um medicamento e ocorrência de uma reação adversa, foram observadas diferenças significativas entre os médicos, farmacêuticos e enfermeiros. Encontraram-se diferenças entre os profissionais de saúde (médicos, farmacêuticos e enfermeiros) relativamente ao tipo de RAM que deve ser notificada. Considerando dimensões como a gravidade e previsibilidade de reações adversas os médicos, farmacêuticos e enfermeiros mostraram diferenças significativas no que se refere ao sistema de notificação. Neste estudo todos os farmacêuticos demonstraram a ter um comportamento adequado face ao sistema de notificação de reações adversas.

ABSTRACT - The prevention of adverse drug events represents a growing concern in modern medicine. For a robust and comprehensive surveillance system, early recognition and appropriate treatment of drug-related adverse events are essential. The present work intends to contribute to the knowledge of the prevalence of adverse drug events in hospital context in mainland Portugal, addressing a set of questions that are fundamental for the better knowledge and control of these events. To this end, four complementary studies were developed, based on three different data sources: the annual reports with number of reports of adverse reactions received from the National Authority of Medicines and Health Products I.P. (INFARMED) and the European Medicines Agency, the Hospital Morbidity Database (BD GDH) for the years 2004 to 2013 and the analysis of the responses to a questionnaire for health professionals (doctors, pharmacists and nurses) from one hospital belonging to the cluster identified as critical regarding the occurrence of adverse drug events in a hospital setting. I. Evolution of the Notification System Adverse Drug Reactions in Europe and Portugal The introduction of the monitoring method through adverse drug reaction reporting system was imposed after the thalidomide tragedy. The Netherlands was the first country to set up a pharmacovigilance center in 1963, and in 1964 England implemented the system for reporting adverse reactions through the Yellow Card ". Since then, in Europe, most countries have implemented notification systems organized in their own right in each country. Some countries highlighted the existence of special pharmacovigilance systems that allow the detection and early reporting of adverse reactions. In Portugal, the pharmacovigilance activity is regulated through the National Pharmacovigilance System that was created in 1992, due to Portugal's accession to the European Economic Community, implemented by Normative Order 107/92, which determines the study and analysis of information on adverse reactions reported by health professionals and the pharmaceutical industry. The purpose of this study was to calculate the number of notifications sent to national health regulatory authorities per year and per million population, calculated globally for all countries belonging to the European Economic Area (EEA) or European Union (EU) and Portugal, in the period 2003-2013. The figures used were collected from the Annual Reports of the European Medicines Agency and the INFARMED Pharmacovigilance Reports for the number of ADR notifications for the period 2003-2013. The population estimate for the EU, the (EEA) and Portugal was collected from the EUROSTAT reports for the years under review. The analysis used the PBRR (Population-based Index Reporting Ratio) that calculates the rym number (ADR reports per year per million inhabitants) per year and per million inhabitants. The results show a steadily increasing trend both at European level and in Portugal, and this trend has been steeper since 2006. The year 2013 was a marked year for both the European pharmacovigilance system and the national system. It was this year that the PBRR of the EEA and Portugal exceeded the 300 rym barrier, a proposed goal for an efficient pharmacovigilance system. The legislative amendment of 2012, which provided users with the possibility of notification of ADR, has contributed to the evolution of the notification system. In 2016, total notifications received on INFARMED were 5698 (582 ryms) of which 215 notifications (7.50%) were directly from the patients. II. Characterization of adverse drug events in the context of hospitalization in mainland Portugal from 2004 to 2013 The objective of this study was to identify and characterize drug-related adverse events (AMI) in a hospital context, including: adverse drug reactions, medicinal and biological substances in therapeutic use (ADR) and accidental intoxications by drugs, medicinal and biological substances (IAM). A descriptive and retrospective national study was carried out to calculate the rate of adverse drug events in Portugal for 10 years. The results were analyzed per year according to age, gender, length of hospital stay, number of deaths. In addition, the most frequent ADRs and AMI were described, according to the age group and gender. In this study, the Hospital Morbidity Data (BD GDH ) of the Central Administration of the Health System, I.P. (ACSS) from 2004 to 2013. The events were identified based on Homogeneous Diagnostic Group (GDH) coding using codes E930 to E949.9 for RAM and E850 to E858.9 for AMI. During the study period, 9 320 076 patients were hospitalized, of which 133 688 (1.46%) had at least one ADE. Of these, 96% were related to ADR and 4% to AP. The mean age of patients with ADE was 63.79 years (standard deviation [SD] 21.31), 54.50% were female and the mean length of hospital stay was 14.05 days (SD 22.19). Patients with AMI had a mean age of 41.06 years (SD 34.05), 54.70% were female, and on average length of hospital stay was 7.15 days (SD 19.42). Were identified, 10 691 deaths, representing 8.00% of the total number of ADE patients. Patients older than 65 years were more affected by ADR and those younger than 18 years were more affected by AP. Antibiotics were identified as the therapeutic group that gave rise to more ADR and benzodiazepine tranquilizers were the main therapeutic group in the case of AP. In the last decade, there has been an increasing trend towards adverse reactions, however accidental drug intoxications have maintained a relatively stable pattern. Scripcaru , G., C. Mateus , and C. Nunes , Adverse drug events-Analysis of a decade. A Portuguese case study, from 2004 to 2013 using hospital database. PLOS ONE, 2017. 12 (6): p. e0178626. III. Analysis of the spatio-temporal distribution of adverse events in Continental Portugal from 2004 to 2013, by municipality The objective of this study was to identify the areas of increased risk of adverse drug-related events, through the spatio-temporal characterization of the distribution in the Continental Portugal. In addition, this study aimed to identify the spatial variation of temporal trends by municipality. As in the previous study, BD GDH was used from 2004 to 2013. The spatio-temporal clustering process was used to identify critical areas for the occurrence of ADE. In order to fulfill the proposed objective, the following analyses were performed: a purely spatial analysis, year of notification and overall; a spatio-temporal analysis (from 2004 to 2013, from 2004 to 2008 and from 2009 to 2013); an analysis of spatial variation of temporal trends. Through the spatio-temporal analysis, the clusters of the Lisbon region and central Portugal were identified as critical zones , both in the global analysis from 2004 to 2013 and also in periods of 5 years. The cluster of the Lisbon region (cluster 1) included five municipalities and the cluster of the central region (cluster 2) forty-eight municipalities. Using the same type of analysis for the two subperiods, with a cut-off point in 2008/2009, similar critical areas were identified in the period 2004-2008 for the years 2006-2007 in the Lisbon metropolitan area (cluster 3 ) and 2007-2008 for the Center region (cluster 4). For the second period (2009-2013), three clusters were identified, in addition to those already known. These three clusters are located in the metropolitan area of Oporto, Algarve region and the Center region. All clusters in this period are considered critical for the years 2012 and 2013. Regarding the trends, the overall rate presented an average annual percentage change of + 7.8%, with a high heterogeneity of space-time and variation in clusters of temporal trends (p <0.001). Initially a global analysis model was developed, and for the period from 2004 to 2013, all clusters presented increasing trends. However, when analyzed for a period of 5 years, we identified two clusters with decreasing trends in the period 2004-2008. A cluster in the Porto region encompassing eight municipalities, with a rate of decrease of 2.90%, and another with 30 municipalities in the central region of Portugal, with a rate of decrease of 2.2%. The areas with a high proportion of ADE identified do not overlap with the results of the trends, but the joint analysis of the results reveals promising prospects for the implementation of future projects to control a challenging problem. Although the number of AMI has increased in the last decade in Portugal, the subgroup of accidental intoxications is more stable in time than that of adverse reactions. High variability of the distribution of AMI was observed throughout the country, and the method applied to this study, a combination of spatio-temporal clustering and spatial variation in temporal trends, allowed the identification of high-risk areas with a temporal tendency different from the rest from the country. The increase in the frequency of drug-related adverse events was expected, considering several factors that may contribute to the occurrence of these events (new drugs, population aging, multiple medications in therapy, comorbidities, etc.). Scripcaru , G., C. Mateus , and C. Nunes , A decade of adverse drug events in Portuguese hospitals: space-time clustering and spatial variation in temporal trends. BMC Pharmacology and Toxicology, 2017. 18 (1): p. 34. IV. Analysis of the behavior, attitudes and knowledge of health professionals regarding the system of spontaneous reporting of adverse drug reactions A cross-sectional study was conducted at a public hospital in the city of Lisbon, an area identified as critical in study 2, aiming to characterize the behavior of health professionals in Portugal before the system of spontaneous reporting of adverse drug reactions. The attitudes and knowledge that influenced the notification process were analyzed. Spontaneous ADR reporting systems continue to be one of the best means of collecting information after marketing authorization for the drugs. Data were collected by completing an anonymous and individual questionnaire using a VAS (Visual Analog Scale) scale. The answers were scored from total disagreement (zero) to total agreement (ten). Attitudes and knowledge were evaluated using the reasons proposed by Inman, called "the seven deadly sins." The sample included eighty-five health professionals distributed as follows: physicians (31), pharmacists (8) and nurses (46). The mean age of study participants was 34.04 years (SD 9.04) and the majority were female (n = 56). The results showed that 74.11% of the participants had an appropriate behavior in relation to the system of spontaneous ADR notification. After adjusting for gender and age, inappropriate behavior was associated with uncertainty to determine whether a particular drug is responsible for a particular adverse reaction (adjusted Odd Ratio = 5.61, 95% CI 1.05-29.95). Knowledge, principles and attitudes are important factors in determining the behavior of RAM notification. Educational programs on the importance and role of the pharmacovigilance system can improve the adherence of health professionals to spontaneous reporting. Scripcaru , G., C. Mateus , and C. Nunes , Attitudes of the healthcare professional toward reporting adverse drug reactions - a pilot study in Lisbon County Hospital and determinants for under-reporting. ( submitted ) The main conclusions of the present study are: In 2013 the PBRR of the European Economic Space and the Portuguese exceeded the 300 rym barrier, a proposed goal for an efficient pharmacovigilance system. The national system of pharmacovigilance has evolved in recent years reaching 552 rym in 2016. Patients contributed 215 notifications (7.50%) to the system the national notification system. The number of adverse events related to the use of medicines in a hospital context increased in the last decade in mainland Portugal. Antineoplastic and immunosuppressive drugs are responsible for most adverse reactions. Patients older than 65 years are generally the most affected by adverse events. A large proportion of accidental intoxications have been reported in children and young people up to the age of 18, accounting for approximately 40% of all intoxications. Clusters including municipalities in the Lisbon region and Central Portugal Mainland were identified as critical for the period 2004 to 2013. The average annual rate of time trends of adverse events in the period 2004 to 2013 was + 7.8%, with all clusters with increasing trend. Significant differences were observed between physicians, pharmacists and nurses as it relates to determining the causality between the use of a drug and occurrence of an adverse reaction. Considering the severity and predictability of adverse reactions, physicians, pharmacists and nurses showed significant differences with regard to the notification system. In this study all pharmacists have demonstrated to behave appropriately to the system of reporting adverse reactions.