Desenvolvimento de uma abordagem computacional para a descoberta de compostos-líderes para fármacos anticancerígenos

Abstract

Atualmente o cancro é uma das principais causas de morte, causando uma crescente demanda para a descoberta de fármacos para o seu tratamento. O objetivo desta dissertação foi a construção de modelos computacionais para auxiliar a descoberta de novos compostos líder anticancerígenos contra o cancro do cólon. Foram realizados dois diferentes estudos da Relação Quantitativa Estrutura Atividade (QSAR), o primeiro intitulado Modelo A, que utilizou conjuntos de descritores estruturais e fingerprints para representar os compostos retirados de várias bases de dados. O segundo, Modelo B, que teve como foco produtos naturais marinhos, utilizando como descritores os valores de desvio químico dos espetros de RMN de protão (1H) e carbono (13C) de amostras de extratos, frações e compostos puros provenientes de actinobactérias isoladas de sedimentos marinhos. O Modelo A contém duas partes: uma de classificação e outra de regressão. Para o modelo de classificação, compostos com valor de IC50 < 10 μM foram considerados ativos, o melhor resultado foi obtido com os descritores moleculares 1D2D. No caso do modelo de regressão, que previu o valor de pIC50 apenas para os compostos ativos, o melhor resultado foi conseguido utilizando os fingerprints PubChem como descritores. Utilizaram-se diferentes técnicas de aprendizagem automática. O melhor modelo obtido foi utilizando a random Forest. Para o Modelo B foi adotada uma estratégia de classificação, tendo o melhor resultado sido obtido com os valores de desvio químico de 1H e 13C com os intervalos de 0,1 e 0,5 ppm, respetivamente. Ao melhor modelo foi submetido um segundo conjunto de teste constituído por cinco compostos puros isolados de duas espécies diferentes de actinobactérias e cuja atividade ainda não tinha sido avaliada. A estrutura química destes cinco compostos ainda não foi elucidada. Contudo, demonstraram pertencer à mesma família de macrólidos. Destes cinco compostos puros, dois foram previstos como inativos e três como ativos. Não foi obtido experimentalmente valores de IC50 para qualquer dos compostos, mas, com a concentração de 125 μg/mL, os dois compostos com maior probabilidade de serem ativos apresentaram alguma atividade.