Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10362/183266
Título: RESTART Project - An intervention study based on the microbiota and adipocyte-centric view to improve the success of bariatric surgery
Autor: Ismael, Shámila
Orientador: Marques, Cláudia
Teixeira, Diana
Palavras-chave: Obesity
Gut microbiota
Intestinal permeability
Bacterial DNA translocation
Adipose tissue inflammation
Metabolic dysfunction
Roux-en-Y gastric bypass
Hafnia alvei
Probiotics
Data de Defesa: 20-Mai-2025
Resumo: RESUMO: A obesidade é uma doença crónica complexa, caracterizada por um aumento da adiposidade e inflamação de baixo grau. Embora alguns indivíduos com obesidade mantenham um perfil metabólico relativamente estável, a maioria progride para a disfunção metabólica, desenvolvendo intolerância à glicose, dislipidemia e/ou hipertensão, o que aumenta significativamente o risco de mortalidade. Esta progressão está relacionada a alterações funcionais no tecido adiposo branco, particularmente no tecido visceral, onde a hipertrofia, a inflamação e a infiltração de células imunitárias impulsionam a desregulação metabólica sistémica. Entre os potenciais fatores ambientais que contribuem para o estado pró-inflamatório na obesidade encontra-se a disbiose da microbiota intestinal. A disbiose está associada ao aumento da permeabilidade intestinal, facilitando a translocação de fragmentos microbianos, como lipopolissacarídeo e ADN bacteriano, para a circulação, intensificando assim a inflamação crónica de baixo grau. No entanto, a acumulação potencial de ADN bacteriano no tecido adiposo e o seu impacto na disfunção metabólica permanecem pouco compreendidos. Paralelamente, a microbiota intestinal tem emergido como um alvo terapêutico promissor para a modulação metabólica e o controlo do peso. A cirurgia bariátrica, considerado o tratamento mais eficaz para a obesidade mórbida, induz alterações na microbiota intestinal que contribuem para a regulação do apetite e melhoria metabólica. No entanto, estas alterações não restauram completamente o equilíbrio da comunidade microbiana, podendo limitar a perda de peso e os benefícios metabólicos a longo prazo. Isto destaca a necessidade de intervenções adjuntas direcionadas à microbiota, como a suplementação com probióticos, para potenciar o impacto metabólico da cirurgia bariátrica. Esta tese de doutoramento pretendeu compreender a interação entre a microbiota intestinal, a translocação de ADN bacteriano para o tecido adiposo e a disfunção metabólica na obesidade. Além disso, avaliou o efeito da suplementação com Hafnia alvei HA4597™, um probiótico diretamente associado à regulação do apetite, na perda de peso e no controlo glicémico em indivíduos submetidos ao bypass gástrico em Y Roux (BGYR). Os nossos resultados indicam que a composição da microbiota intestinal está significativamente alterada em indivíduos com complicações metabólicas associadas à obesidade, caracterizando-se por uma maior abundância de bactérias potencialmente patogénicas e uma redução de espécies comensais, levando ao aumento da permeabilidade intestinal. Notariamente, o ADN bacteriano foi detetado no tecido RESUMO - 5 - adiposo, com uma maior acumulação em indivíduos com complicações metabólicas, sugerindo um possível papel na disfunção e inflamação do tecido adiposo. Para avaliar o potencial terapêutico das intervenções direcionadas à microbiota intestinal, realizámos um estudo clínico aleatorizado, triplamente-cego e placebo controlado, de modo a avaliar o efeito da suplementação com Hafnia alvei HA4597™ durante 90 dias, três meses após o BGYR. Ao fim de seis meses, um dos grupos apresentou melhorias significativas no controlo glicémico, aumento dos níveis de colesterol HDL e uma melhor qualidade de vida gastrointestinal, independentemente da perda de peso e da ingestão nutricional. Além disso, no mesmo grupo verificou-se alterações benéficas na composição da microbiota intestinal, incluindo um aumento da abundância do género Lactobacillus, anteriormente associado a melhorias na saúde metabólica após cirurgia bariátrica. No geral, esta tese de doutoramento destaca o papel crítico da microbiota intestinal na fisiopatologia e tratamento da obesidade, demonstrando tanto o impacto metabólico do aumento da permeabilidade intestinal e da translocação de ADN bacteriano como o potencial clínico dos probióticos de nova geração na otimização dos resultados metabólicos após a cirurgia bariátrica. Estes resultados abrem caminho para intervenções terapêuticas direcionadas à microbiota, promovendo novas estratégias para mitigar as complicações associadas à obesidade
ABSTRACT: Obesity is a complex chronic disease characterized by increased adiposity and persistent low-grade inflammation. While some individuals with obesity maintain a relatively stable metabolic profile, most progress toward metabolic dysfunction, developing glucose impairment, dyslipidemia, and/or hypertension, which significantly increases their mortality risk. This progression is closely linked to functional alterations in white adipose tissue, particularly in visceral depots, where hypertrophy, inflammation, and immune cell infiltration drive systemic metabolic dysregultation. Among the potential environmental contributors to this obesity-related pro inflammatory state is gut microbiota dysbiosis. Dysbiosis is associated with increased intestinal permeability, facilitating the translocation of microbial fragments such as lipopolysaccharide and bacterial DNA into circulation, fueling chronic low-grade inflammation. However, the potential accumulation of bacterial DNA in adipose tissue and its impact in metabolic dysfunction remain poorly understood. At the same time, gut microbiota has emerged as a promising therapeutical target for metabolic modulation and weight management. Bariatric surgery, the most effective treatment for severe obesity, induces gut microbiota shifts that contribute to appetite regulation and metabolic improvements. However, these alterations do not fully restore microbial balance, potentially limiting long-term weight loss and metabolic benefits. This highlights the need for adjunctive microbiota-targeted interventions, such as probiotic supplementation, to enhance bariatric surgery metabolic impact. This thesis investigated the interplay between gut microbiota, bacterial DNA translocation to adipose tissue, and metabolic dysfunction in obesity. Additionally, it evaluated the effect of Hafnia alvei HA4597™ supplementation, a probiotic directly linked to appetite regulation, on weight loss and glycemic control in individuals undergoing Roux-en-Y gastric bypass (RYGB). Our findings indicate that gut microbiota composition is significantly altered in individuals with obesity-related complications, characterized by a higher abundance of potentially pathogenic bacteria and reduced commensal species, leading to increased intestinal permeability. Notably, bacterial DNA was detected in adipose tissue, with higher accumulation in individuals with metabolic complications, suggesting a potential role in adipose tissue dysfunction and inflammation. To assess the therapeutic potential of gut microbiota-targeted interventions, we conducted a triple-blinded, placebo-controlled, randomized clinical trial, evaluating Hafnia alvei HA4597™ supplementation for 90 days three months post-RYGB. After six months, one of the groups exhibited greater improvements in glycemic control, ABSTRACT - 3 - increased HDL cholesterol levels, and enhanced gastrointestinal quality of life, independently of weight loss and nutritional intake. Additionally, gut microbiota composition reflected beneficial shifts, including an increased abundance of Lactobacillus genera, previously associated with improved metabolic health post bariatric surgery. Overall, this PhD thesis highlights the critical role of gut microbiota in obesity pathophysiology and treatment, demonstrating both the metabolic impact of increased intestinal permeability and bacterial DNA translocation and the clinical potential of next-generation probiotics in enhancing metabolic outcomes after bariatric surgery. These findings pave the way for targeted microbiota-based interventions, fostering novel therapeutic strategies to mitigate obesity-related complications.
URI: http://hdl.handle.net/10362/183266
Designação: Ciências da Saúde
Aparece nas colecções:NMS - Teses de Doutoramento em Medicina

Ficheiros deste registo:
Ficheiro Descrição TamanhoFormato 
PhD manuscript_.pdf9,27 MBAdobe PDFVer/Abrir    Acesso Restrito. Solicitar cópia ao autor!


FacebookTwitterDeliciousLinkedInDiggGoogle BookmarksMySpace
Formato BibTex MendeleyEndnote 

Todos os registos no repositório estão protegidos por leis de copyright, com todos os direitos reservados.