Predictive markers of immunotherapy resistance in lung cancer

Abstract

Non-small cell lung cancer (NSCLC) consists in the major histology subtype of lung cancer, the leading cause of cancer-related deaths in the world, nowadays. In the last decade, the increase of knowledge on this type of cancer allowed the development of more effective treatments, in particularly immunotherapy. However, the big challenge to the scientific community is now to predict accurately, which NSCLC patients, whose patients will have long term benefits from immunotherapy. The mechanisms behind the immunotherapy resistance, involve tumor cells and tumor microen- vironment (TME) of infiltrating immune cells, such as tumor-associated macrophages (TAMs), NK cells, B cells, T cells. To better understand the factors leading to immunotherapy resistance, we analyzed whole exome and transcriptome of a local cohort of NSCLC patient’s samples treated with immune checkpoint inhibitors (Pembrolizumab and Nivolumab), from Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte (HSM-CHLN). Our deconvolution analysis estimated higher proportions of macrophages within the patients that respond better to these treatments, when compared to the patients that progress to immunotherapy. Moreover, in the somatic mutation analysis, we found a signature of 5 mutated genes (GNA14, GDF7, TEX36, PRELID1, H2AC21) associated with resistance to immunotherapy. Although more research in this field needs to be perform, our study unraveled new hints of po- tential markers with possible clinical applicability. The ability to identify immunotherapy responsive pa- tients has the potential to spare resistant patients from unnecessary toxicity, saving costs and preserving the well-being of patients.

O cancro do pulmão de não pequenas células, consiste na principal histologia do cancro do pul- mão, a principal causa de mortes relacionadas com o cancro no mundo, atualmente. Na última década, o aumento do conhecimento sobre este tipo de cancro permitiu o desenvolvimento de terapias mais eficazes, em particular a imunoterapia. No entanto, o grande desafio para a comunidade científica é agora prever com precisão quais os pacientes com NSCLC que terão benefícios a longo prazo com a imunoterapia. Os mecanismos por detrás da resistência à imunoterapia envolvem células tumorais e o micro- ambiente tumoral (TME) de células imunes infiltrantes, como macrófagos associados a tumores (TAMs), células NK, células B, células T. Para melhor compreender os contribuidores desta resistência à imunoterapia, analisámos todo o exoma e transcriptoma de um cohort local de amostras de doentes com NSCLC tratados com inibidores de checkpoint imunológico (Pembrolizumab e Nivolumab), do Cen- tro Hospitalar Universitário Lisboa Norte (HSM-CHLN). A nossa análise de desconvolução estimou mai- ores proporções de macrófagos nos pacientes que respondem melhor a esses tratamentos, quando comparados aos pacientes que tem uma resposta progressiva. Além disso, na análise das mutações somáticas, encontramos a assinatura de 5 genes mutados (GNA14, GDF7, TEX36, PRELID1, H2AC21) associados à resistência à imunoterapia. Embora mais pesquisas neste campo precisem de ser realizadas, o nosso estudo revelou novas pistas de potenciais biomarcadores, com possíveis aplicabilidades clínicas. A capacidade de identificar pacientes respondedores à imunoterapia, tem o potencial de poupar pacientes resistentes de toxicidade desnecessária, economizando custos e preservando o bem-estar dos pacientes.