Aberrant Epigenetic Regulation of Transcription as a Source of Replication Stress in Cancer

Abstract

Cancer is characterized by the accumulation of genetic and epigenetic alterations that lead to uncontrolled cell proliferation and genomic instability. Among these alterations, the loss of function of SETD2, the sole methyltransferase responsible for H3K36me3 deposition, is frequently observed in several cancer types, including clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). SETD2 inactivation leads to defects in DNA damage repair and transcription dysregulation, promoting tumor progression. Synthetic lethality (SL), a genetic concept where the simultaneous disruption of two genes results in cell death, offers a promising strategy for targeted cancer therapy with less deleterious side effects. Since SETD2 has been implicated in replication stress mitigation, we seek to validate a synthetic lethal partnership between SETD2 and other genes that might also be involved, while uncovering the underlying mechanism driving this interaction. By elucidating the molecular basis of this mechanism, it takes us one step further to develop tumor-selective treatments that target epigenetic regulators in tumors harboring SETD2-inactivating mutations.

O cancro é caracterizado pela acumulação de alterações genéticas e epigenéticas que levam à proliferação celular descontrolada e à instabilidade genómica. Entre essas alterações, a perda de função do SETD2, a única metiltransferase responsável pela deposição de H3K36me3, é frequentemente observada em vários tipos de cancro, incluindo o carcinoma de células renais claras (CCRc). A inativação do SETD2 resulta em defeitos na reparação de danos no DNA e na desregulação da transcrição, promovendo assim a progressão tumoral. A letalidade sintética (LS), um conceito genético em que a perturbação simultânea de dois genes resulta em morte celular, constitui uma estratégia promissora de terapias direcionadas ao cancro, com menos efeitos colaterais prejudiciais. Como o SETD2 está envolvido na mitigação do stress replicativo, nós procuramos validar uma parceria letal sintética entre SETD2 e outros genes envolvidos no mesmo, enquanto desvendamos o mecanismo subjacente a esta interação. Ao elucidar a base molecular deste mecanismo, avançamos na direção de tratamentos seletivos para tumores com mutações em SETD2, que têm como alvo proteínas envolvidas na regulação epigenética.