Desenvolvimento farmacêutico de um medicamento indicado para o tratamento de contraturas musculares: abordagem Quality by Design

Abstract

Uma abordagem Quality by Design (QbD) tem sido cada vez mais usada e aconselhada pelas entidades reguladoras da indústria farmacêutica. O objetivo geral deste projeto foi desenvolver comprimidos com ação relaxante muscular, tendo em consideração a abordagem QbD. Foram aplicados vários conceitos e ferramentas da abordagem QbD, tais como a definição do Perfil de Qualidade Alvo do Produto (QTPP), a avaliação do risco e o Desenho de Experiências (DoE). A fórmula final foi obtida em duas fases distintas: Desenvolvimento e otimização de fórmula. O objetivo foi ganhar conhecimento do produto e do processo de fabrico numa fase de desenvolvimento e, por fim, otimizar a fórmula. Para isso, o DoE foi realizado para avaliar o efeito da variação dos fatores da formulação e do processo de fabrico em alguns Atributos Críticos de Qualidade do produto (CQAs). Estudou-se o impacto da variação da quantidade de desagregante na fase interna de granulação, a quantidade de álcool na solução de granulação e a quantidade de agregante na friabilidade, dureza, doseamento, dissolução aos 15 minutos e teor de impurezas. Para além disso, usaram-se os gráficos de contorno da resposta para definir os níveis ótimos dos fatores testados. Obteve-se a formulação ótima para 40% do desagregante adicionado na fase interna de granulação e 17,3 mg de agregante/comprimido. Em ensaios posteriores aos do DoE concluiu-se, também, que a adição de uma maior quantidade de água (2,32 g de água por comprimido num lote de 230g) na solução de granulação promove a uniformidade do conteúdo sem prejudicar outros CQAs. Todos estes ajustes culminam num comprimido de liberação imediata que atende aos critérios do QTPP. Para o último ensaio, o lote XYZ027, obteve-se um doseamento de 102,82% para a substância ativa A e de 98,24% para a substância ativa B; um teor total de impurezas de 0,53% e um perfil de dissolução similar ao do produto de referência.

A Quality by Design (QbD) approach has increasingly been adopted and recommended by regulatory entities in the pharmaceutical industry. The overall objective of this project was to develop muscle relaxant tablets, considering the QbD approach. Several concepts and tools from the QbD approach were applied, such as defining the Target Product Quality Profile (QTPP), risk assessment, and Design of Experiments (DoE). The final formula was obtained in two distinct phases: development and formula optimization. The goal was to gain knowledge of the product and manufacturing process during the development phase and, ultimately, optimize the formula. For this, DoE was carried out to assess the effect of varying formulation and manufacturing process factors on some Critical Quality Attributes (CQAs) of the product. The impact of varying the amount of disintegrant in the internal granulation phase, the amount of alcohol in the granulation solution, and the amount of binder on friability, hardness, assay, 15-minute dissolution, and impurity content were studied. Additionally, response contour plots were used to define the optimal levels of the tested factors. The optimal formulation was obtained with 40% of the disintegrant added during the internal granulation phase and 17.3 mg of binder per tablet. In tests conducted after the DoE, it was also concluded that adding a larger amount of water (2.32 g of water per tablet in a 230g batch) in the granulation solution promotes content uniformity without negatively impacting other CQAs. All these adjustments resulted in an immediate-release tablet that meets the QTPP criteria. In the final test, XYZ027, the assay results were 102.82% for Active Pharmaceutical Ingredient (API) A and 98.24% for API B; the total impurity content was 0.53%, and the dissolution profile was similar to that of the reference product.