Novel insights into biological and clinical research of Congenital Disorders of Glycosylation through a people-centric approach

Abstract

Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) are a large family of rare inherited metabolic diseases caused by defects in the cellular machinery that assembles, trims and attaches glycans to proteins and lipids. Glycans and glycoconjugates play fundamental roles in human health. Hence most CDG are multisystem diseases. Among the possibly affected organs is the immune system. Still, immunological involvement remains a poorly understood topic, particularly in PMM2-CDG, the first described and to date most common CDG. People-centricity is a methodology that relies on multidisciplinarity and promotes the sustained involvement of patients/family caregivers or citizens as co-research partners. It holds great promise, namely due to its adaptability to different research questions and designs. However, it remains widely underexplored in biological research. The main aim of this thesis was to develop and implement a robust people-centric methodology to foster and guide biomedical research by employing qualitative – think tank discussions - and/or quantitative – through electronic (e-) questionnaires - data collection methods. Biomedical research on rare disease faces numerous biological, technical, ethical and funding challenges impacting patient, data and sample management. To better address these challenges in CDG, we set up a community-led mixed methods research framework that characterized these challenges and revealed the interdependent nature of biomedical research phases and tools. It showed that improving any aspect related to CDG diagnosis and/or therapies creates a positive feedback loop in disease understanding and management. Also, this approach emphasized the proactive attitude that CDG families have towards contributing to research by donating data, samples and other means. Based on these results and on the community identifying immunological manifestations as a research priority, an e-questionnaire-based people-centric framework to unveil immunological involvement was created. Adopted empowerment and recruitment strategies generated continued engagement, high participation (209 reported CDG patients) and biomedical data quality. Gathered data confirmed decades of research and raised various immune-related information, care and management red flags. They also unveiled novel insights into immunological involvement in CDG, the most innovative being the apparent interplay between the immune and gastrointestinal systems in PMM2-CDG. Additionally, correlations between infection burden, more severe clinical phenotypes and a set of relevant non- immune PMM2-CDG signs were identified. These findings suggest a biological pathway linking the immune and other systems. In conclusion, this thesis pinpoints new biological research avenues, proposes solutions for research and care problems, and provides guidance for future biomedical research, leading to inclusive and collaborative efforts that leave no CDG patient behind.

As Doenças Congénitas da Glicosilação (CDG) são uma grande família de doenças metabólicas hereditárias raras causadas por defeitos na maquinaria celular que monta, processa e liga glicanos a proteínas e lípidos. Os glicanos e glicoconjugados têm papéis fundamentais na saúde humana. Consequentemente, as CDG são doenças multissistémicas. Entre os órgãos que podem estar afetados encontra-se o sistema imunitário. Todavia, o envolvimento imunológico permanece um tópico pouco compreendido, particularmente em PMM2-CDG, a primeira descrita e, até à data, mais comum CDG. A investigação centrada nas pessoas é uma metodologia que se baseia em multidisciplinariedade e que promove o envolvimento igual e sustentado dos doentes/cuidadores informais ou de outros cidadãos como co-investigadores. Esta metodologia tem um grande potencial por diversas razões, nomeadamente a sua adaptabilidade a diferentes perguntas e designs de estudo. Contudo, a sua aplicação permanece amplamente sub-explorada em investigação biológica. O principal objetivo desta tese foi desenvolver e implementar uma metodologia centrada nas pessoas para promover e guiar investigação biomédica, aplicando métodos qualitativos - think tanks – e/ou quantitativos – através de questionários eletrónicos (e-questionários) – de recolha de dados. A investigação biomédica em doenças raras enfrenta numerosos desafios biológicos, técnicos, éticos e de financiamento que afetam a gestão de doentes, dados e amostras. Para melhor compreender estes desafios em CDG, criámos uma framework liderada pela comunidade e baseada em métodos mistos que caracterizou estes desafios e revelou a natureza interdependente das fases e ferramentas de investigação biomédica. Esta framework demonstrou que a melhoria de qualquer aspeto relacionado com o diagnóstico e/ou terapias CDG cria um círculo de retroalimentação positiva na compreensão e gestão destas doenças. Adicionalmente, esta abordagem enfatizou a atitude proactiva das famílias CDG relativamente à investigação através da doação de dados, amostras ou de outros meios. Com base nestes resultados e no facto da comunidade ter identificado as manifestações imunológicas como uma prioridade, foi criada uma framework centrada das pessoas - baseada num e-questionário – para a investigação do envolvimento imunológico. As estratégias de capacitação e recrutamento geraram envolvimento continuado, elevada participação (209 doentes CDG reportados) e qualidade dos dados biomédicos recolhidos. Os dados confirmaram décadas de investigação e produziram vários alertas sobre a informação e gestão clínica dos problemas imunológicos. Novos contributos sobre o envolvimento imunológico em CDG também foram gerados. O mais inovador prende-se com a potencial interação entre os sistemas imunitário e gastrointestinal em PMM2-CDG. Adicionalmente, correlações entre o burden de infeção, fenótipos clínicos mais severos e um conjunto de sinais não-imunes relevantes em PMM2-CDG foram identificados. Estas observações sugerem uma via biológica ligando o sistema imunitário e outros sistemas. Em suma, esta tese identifica novas linhas de investigação biológica, propõe soluções para problemas relacionados com a investigação e cuidados médicos e oferece orientações para futuras investigações biomédicas, despoletadas por esforços inclusivos e colaborativos que não deixam qualquer doente CDG para trás.