UNDERSTANDING THE ROLE OF LEUCINE IN PARTICLE ENGINEERING: HOW AND WHEN

Abstract

Encapsulated composite particles designed for inhalation are commonly prepared by spray drying. However, a challenge arises when the efficacy of the encapsulation process must be demonstrated. The confirmation of an effective shell around the active pharmaceutical ingredient (API) has already been confirmed by several authors in the state of the art but it is not clear what is the best analytical technique(s) to characterize these types of particles until the present moment. Therefore, this work intends to demonstrate the effectiveness of a sequence of analytical techniques that enable the demonstration of an effective API encapsulation as a key driver towards formulation and process development. Several tests were performed to produce composite particles with different Leucine content varying from 0 to 40% w/w. For that, 3 different API were chosen to replicate different types of mixtures used in spray drying, namely: a solution comprising Mannitol and Leucine solubilized in water; a solution with Compound-X in suspension with solubilized Leucine in water and Itraconazole solubilized in an organic solvent with Leucine solubilized in water. Inverse Gas Chromatography (IGC) and X-ray Photoelectron Spectroscopy (XPS) were the surface characterization techniques chosen to evaluate encapsulation efficacy, comparing the results obtained and evaluating the advantages/disadvantages of each procedure. For a full comprehension of the results, other characterization techniques were accomplished. The results suggested that no uniform outer shell of Leucine was formed in any formulation. From IGC results it was hard to notice any distinct trend when varying the concentration of Leucine. Regarding XPS, the carbon ‘fingerprint’ model created in CasaXPS for pure API and Leucine made clear to under-stand the contribution of each substance at the surface of the particles in each formulation. Besides these techniques, Scanning Electron Microscopy (SEM) was found to give valuable support to complement the information obtained with the other techniques.

Partículas compósitas projetadas para inalação são normalmente produzidas por spray drying. No entanto, surge um desafio quando é tentado demonstrar a eficácia do processo de encapsulamento. A confirmação de uma camada encapsuladora à volta do princípio ativo (PA) já foi provada por diversos autores, mas, até ao momento, ainda não se percebeu qual o(s) melhor(es) método(s) analítico(s) para caracterizar este tipo de partículas. Desta forma, este trabalho pretende apresentar uma sequência de métodos analíticos que permitem demonstrar que o PA foi encapsulado atingindo assim objetivos na formulação e desenvolvimento de processo. Vários testes foram feitos para produzir partículas compósitas com diferentes concentrações de Leucina a variar de 0 a 40% w/w. Para isso, 3 princípios ativos (PA) foram escolhidos para replicar diferentes tipos de misturas usadas no spray drying: uma solução com Manitol e Leucina dissolvidos em água, uma solução com Compound-X numa suspensão aquosa com Leucina dissolvida em água e outra solução composta em que o Itraconazole foi dissolvido num solvente orgânico e a Leucina em água. Cromatografia Gasosa Inversa (IGC) e Espectroscopia de Fotoeletrões por raios-X (XPS) foram as técnicas de superfície escolhidas para avaliar a eficácia do encapsulamento das partículas a partir da comparação de resultados entre formulações e avaliando as vantagens e desvantagens de cada procedimento. Os resultados sugeriram a ausência de uma camada encapsuladora de Leucina uniforme nas formulações. O IGC não revelou uma tendência distinta ao variar as concentrações de Leucina. No XPS, através de um modelo ‘fingerprint’ de carbono criado para as substâncias puras (PA e Leucina) no CasaXPS, foi possível perceber as percentagens atómicas das contribuições do PA e da Leucina na superfície das partículas das formulações que continham estas duas substâncias. Para além destas técnicas, a Microscopia Eletrónica de Varrimento (SEM) provou ser um suporte gráfico valioso para complementar a informação.