Cell Competition in Drosophila: the effects of suboptimal cells accumulation and an insight into the winner-loser communication in a competition scenario

Abstract

Cell competition, a process wherein unfit cells are eliminated to create space for healthier cells, is a conserved phenomenon across species, including humans. The relative expression of flower isoforms determines the competitive fitness of cells. Blocking competition by eliminating the downstream player Azot leads to the accumulation of loser cells. This work aims to characterise the molecular mechanisms in Flower-dependent cell competition during ageing, and study the role of Ikebana, a new player in cell competition, in eliminating loser cells. We discovered that, when Flower-dependant cell competition is hindered by azot depletion, the labelling of loser cells is faster than their elimination, resulting in the accumulation of loser cells up to a certain point. Interestingly, only 30 to 42% of loser cells undergo cell competition-induced death, while over 50% of apoptotic cells in the brain display the fitness markers Flower LoseB and Azot. To better understand the cell competition signalling mechanisms, we identified and characterised a novel transmembrane protein, Ikebana, which is predicted to interact with Flower. The expression of ikebana increases in poor fitness environments, such as traumatic brain injury and Alzheimer’s disease. Our investigation revealed that Ikebana is sufficient and required for loser cell protection, likely by regulating the expression and function of Flower LoseB. In conclusion, our research sheds light on loser cell accumulation and elimination dynamics in cell competition during ageing. Furthermore, identifying the involvement of Ikebana in poor fitness conditions suggests its potential as a therapeutic target for manipulating the elimination of suboptimal cells. This study contributes essential insights into the complex interplay of cellular interactions during ageing and disease, with potential implications for future interventions targeting cell competition processes.

A competição celular, um processo no qual as células viáveis mas em condições sub-óptimas (loser) são eliminadas para dar lugar a células mais saudáveis, é um fenómeno conservado em várias espécies. A expressão relativa das isoformas de flower determina o seu estado de fitness. Ao bloquear a competição através da eliminação de Azot, a jusante de Flower, ocorre a acumulação de células loser. O objectivo deste estudo é caracterizar os mecanismos moleculares na competição celular dependente de Flower durante o envelhecimento, e estudar a importância de Ikebana, um novo interveniente da competição celular, na eliminação das células loser. Nós descobrimos que, quando a competição celular dependente de Flower é bloqueada devido à deleção de azot, a marcação de células loser é mais rápida do que a sua eliminação, culminando na sua acumulação até certo ponto. Curiosamente, apenas 30 a 42% das células loser morrem, enquanto mais de 50% das células que morrem mostram marcadores de unfitness como Flower LoseB e Azot. Para compreender melhor os mecanismos de sinalização da competição celular, nós caracterizámos uma nova proteína transmembranar, Ikebana, que se prevê interagir com Flower. A expressão de ikebana aumenta em ambientes que alteram o estado de fitness, como traumatismos cerebrais e na doença de Alzheimer’s. Este estudo revelou que ikebana é necessário e suficiente para proteger as células loser de serem eliminadas, provavelmente através da regulação da expressão e função de Flower LoseB. Em conclusão, este trabalho estuda a dinâmica de Flower LoseB e Azot durante o envelhecimento, ou quando o processo de competição celular é bloqueado. Adicionalmente, a identificação de Ikebana em condições que alteram o estado de fitness sugere o seu potencial como alvo terapêutico para manipular a competição celular.