Implementation of a Quality by design approach in the development of a generic topical formulation to treat actinic keratosis

Abstract

Gels are semisolid dosage forms easy to formulate with good adherence to the site of application. Like other topical dermatological products, they can easily treat skin disorders, due to their simplicity of administration. When developing a generic topical drug, the main goals are achieving qualitative, quantitative and microstructure sameness, as well as an equal in vitro performance as the reference formulation. The present work aimed to develop a generic topical formulation, providing a safe and effective alternative to Solaraze® to treat actinic keratosis. A “Quality by design” approach was implemented in formulation development to achieve the desired product quality. Critical quality attributes were recognized within the predefined quality target product profile. After conducting a risk assessment, the polymer concentrations, particularly the gelling agent and co-solvent, were identified as the factors with most significant influence on the formulation's final quality. To understand the effect of each factor on product’s critical quality attributes, a two-factor Face-centered central composite design with 11 experiments was performed. The most suitable gelling agent's molecular weight and the range for both polymer amounts were previously chosen. All manufactured formulations were characterized regarding their physical properties (rheology and pH) and performance (in vitro drug release and permeation) against two batches of the reference product. The gelling agent showed a greater impact on these main quality attributes compared to the co-solvent, which had a similar but less pronounced effect. The pharmacotechnical characterization results allowed to determine optimal working conditions for both factors. Subsequently, a final formulation was manufactured and compared to the reference product batches. A similarity factor of 63.3 ± 3.9 was attained between drug release profiles, along with an equivalent in vitro permeation performance. Differences were found within the rheological properties, suggesting the need for additional studies before progressing to further stages of development.

Os geles são formas farmacêuticas semi-sólidas fáceis de formular e com boa aderência ao local de aplicação. Tal como outros produtos dermatológicos tópicos, estes podem facilmente tratar doenças da pele devido à sua simplicidade de administração. No desenvolvimento de um medicamento genérico de uso tópico, os principais objetivos são a obtenção de uma semelhança qualitativa, quantitativa e de microestrutura, bem como um desempenho in vitro equivalente à formulação de referência. Este estudo teve como objetivo desenvolver um medicamento genérico de aplicação tópica, proporcionando uma alternativa segura e eficaz ao Solaraze® para o tratamento da queratose actínica. Foi implementada uma abordagem "Quality by design" no desenvolvimento da formulação para alcançar a qualidade desejada do produto. Como parte do perfil de qualidade alvo do produto foram reconhecidos atributos críticos de qualidade. Após uma análise de risco, as concentrações de polímeros, nomeadamente o agente gelificante e o co-solvente, destacaram-se como os principais fatores com maior influência na qualidade final da formulação. Para compreender o efeito de cada fator sobre os atributos críticos de qualidade, foi aplicado um planeamento experimental composto de face-centrada de 2 fatores com 11 experiências. O peso molecular mais adequado para o agente gelificante e o intervalo de concentrações de polímeros foram previamente selecionados. Todas as formulações fabricadas foram caracterizadas quanto às suas propriedades físicas (reologia e pH) e desempenho (libertação e permeação do fármaco in vitro), em comparação com dois lotes do produto de referência. O agente gelificante demonstrou um impacto mais significativo nos atributos de qualidade críticos em comparação com o co-solvente, que exibiu um efeito similar, porém menos acentuado. Os resultados da caracterização farmacotécnica permitiram definir as condições ótimas de trabalho para ambos os fatores. Uma formulação final foi fabricada e comparada com os lotes do produto de referência. Foi alcançado um fator de similaridade de 63,3 ± 3,9 entre os perfis de libertação do fármaco, juntamente com um desempenho equivalente na permeação in vitro. Observaram-se discrepâncias nas propriedades reológicas, realçando a necessidade de estudos adicionais antes de avançar para as próximas etapas de desenvolvimento.