Exploring hypervalent iodine reagents: A powerful tool for sulfonylation reactions

Abstract

Hypervalent iodine reagents are compounds bearing an iodine with a high oxidation state, commonly +3 or +5. Iodine(V) reagents are well documented as powerful mild oxidants, whereas iodine(III) reagents have a reactivity close to transition metals and can perform the electrophilic transfer of groups that are inherently nucleophilic - known as umpolung reactive-ty. Particularly, benziodoxolones and benziodoxoles, have shown great utility in the establishment of C-C, C-O, C-N bonds, among others.The last part of this thesis consisted on the investigation of the reactivity of the key sulfonyl benziodoxolone intermediate with carbon nucleophiles. Several nucleophiles were tested, and the use of enamines allowed the synthesis of sulfones. The work developed in this thesis represents a step-forward in the use of benziodoxolone-based reagents. In particular, the unprecedented synthesis of a PEG-bound benziodoxolone contributes to a sustainable synthesis of sulfonamides. The work presented in this thesis paves the way for future developments in the access of sulfonyl-containing compounds.

In this thesis, the umpolung reactivity of benziodoxolones was investigated to address the establishment of N-S and C-S bonds. Given the medicinal interest in the sulfonyl-containing compounds, the potential of hypervalent iodine reagents was explored and several sulfonyl-containing compounds were synthesized, such as sulfonamides, sulfonyl hydrazides and sulfones. The first approach relied on the benziodoxolone-mediated sulfonylation of amines. Taking advantage of the umpolung reactivity of hypervalent iodine reagents, a key intermediate was synthesized using sodium sulfinate salts, and reacted with both aliphatic and aromatic amines. A total of 25 sulfonamides were obtained in moderate to quantitative yields, even in gram-scale. On the follow-up of this work, a benziodoxolone-based reagent was immobilized in a soluble polymer, polyethylene glycol (PEG-2000), to increase the sustainability of the synthesis of sulfonamides. The novel PEG-bound chlorobenziodoxolone was obtained in a simple six-step synthesis and used, applying the previously disclosed protocol, giving rise to sulfonamides in moderate to high yields. The polymer-immobilized reagent was recovered in high yields, recycled, and used in a second cycle with no loss of reactivity, constituting an improvement in the sustainability of this synthesis of sulfonamides. In a second part of this thesis, the previously established sulfonylation protocol mediated by a hypervalent iodine reagent was also investigated for the synthesis of sulfonyl hydrazides. Thus, the key intermediate generated in situ - hypervalent iodine reagent bearing a sulfonyl moiety - was reacted with mono- and disubstituted hydrazines, affording 18 sulfonyl hydrazides in yields up to 62%. Furthermore, a gram-scale reaction was performed, showing the robustness of the procedure. ESI-MS and DFT studies were performed to elucidate the reaction mechanism.

Reagentes de iodo hipervalente são compostos que contêm um iodo num elevado estado de oxidação, normalmente +3 ou +5. Reagentes de iodo(V) são oxidantes suaves e eficazes, enquanto que os reagentes de iodo(III) apresentam uma reatividade semelhante ao dos metais de transição e são usados em reações de transferência eletrofílica de grupos funcionais que são inerentemente nucleofílicos - uma reatividade conhecida como umpolung. Em particular, benziodoxolones e benziodoxoles têm demonstrado ser muito eficientes na formação de novas ligações C-C, C-O, C-N, entre outras. Nesta tese, a reatividade umpolung dos benziodoxolones foi investigada para a formação de ligações N-S e C-S. Dada a relevância dos compostos contendo o grupo sulfonilo em química medicinal, o potencial dos reagentes de iodo hipervalente em reações de sulfonilação foi explorado, em particular na síntese de sulfonamidas, sulfonil hidrazidas e sulfonas. A primeira abordagem sintética baseou-se na sulfonilação de aminas mediada por benziodoxolones. Com base na reatividade umpolung dos reagentes de iodo hipervalente, um intermediário chave foi sintetizado usando sais de sulfinato de sódio, que por sua vez reagiu com aminas aromáticas e alifáticas. Esta metodologia permitiu a síntese de 25 sulfonamidas com rendimentos moderados a quantitativos, inclusive na escala de grama. No seguimento deste trabalho, um benziodoxolone foi imobilizado num polímero solúvel, polietilenoglicol (PEG-2000), para aumentar a sustentabilidade da síntese de sulfonamidas previamente descrita. Este novo cloreto de benziodoxolone imobilizado foi obtido após uma síntese de seis passos e usado com as condições previamente reportadas, tendo-se obtido sulfonamidas em rendimentos moderados a altos. Depois da reação, o reagente imobilizado no polímero foi recuperado, reciclado e usado num segundo ciclo, sem perda de reatividade, resultando numa metodologia mais sustentável. De seguida, este protocolo de sulfonilação foi investigado para a síntese de sulfonil hidrazidas. A reação do intermediário chave - reagente de iodo hipervalente contendo um grupo sulfonilo - gerado in situ, com hidrazinas mono- e di-substituídas, resultou na síntese de 18 sulfonil hidrazidas com rendimentos até 62%. Este protocolo revelou ser eficiente na escala de um grama. Estudos de ESI-MS e DFT foram realizados para elucidar o mecanismo da reação. Por último, foi investigada a reatividade do intermediário chave de iodo hipervalente previamente descrito com nucleófilos de carbono. Dos diversos nucleófilos estudados, o uso de enaminas permitiu a síntese de sulfonas. O trabalho desenvolvido nesta tese representa um avanço na aplicação de reagentes de benziodoxolone. Em particular, a síntese de benziodoxolone imobilizados em PEG-2000 é inovadora e constitui um avanço na síntese sustentável de sulfonamidas. Esta tese constitui uma plataforma para futuros trabalhos.