Estudo do efeito antiproliferativo de complexos de Vanádio (IV) em células tumorais

Abstract

O cancro é a segunda maior causa de morte a nível mundial e o número de novos doentes oncológicos continua a subir. Apesar das novas e melhores terapêuticas que têm surgido ao longo dos anos, continua a ser necessário encontrar novos fármacos que possuam uma maior especificidade para as células tumorais e que consigam ultrapassar a resistência adquirida pelas células cancerígenas aos agentes quimioterapêuticos utilizados atualmente. Assim, neste trabalho foi estudado o potencial antiproliferativo de novos complexos com centro metálico de Vanádio (IV) e o mecanismo de ação dos complexos mais promissores. Foram realizados ensaios de citotoxicidade nas linhas tumorais HCT116, HCT116-DoxR e A2780, e em fibroblastos humanos (culturas 2D). Estes ensaios demonstraram um maior potencial citotóxico dos compostos V22, V26 e Y em células HCT116-DoxR, sendo os seus valores de IC50 de 0,1613; 0,1701 e 1,260, respetivamente. Estes resultados de citotoxicidade podem ser correlacionados com a elevada internalização dos compostos V22 e V26 e com a menor internalização do composto Y pelas células HCT116-DoxR. Em ensaios de citotoxicidade em esferoides (culturas 3D) de células HCT116-DoxR, os compostos V22, V26 e Y demonstraram valores de IC50 aproximadamente 22x, 18x e 9x, respetivamente, superiores relativamente aos ensaios com linhas celulares em monocamada (2D). Verificou-se que estes três complexos induzem morte celular através das vias de apoptose e autofagia, nomeadamente através da produção de ROS, sendo que o composto V26 induz a via apoptótica intrínseca e o composto V22 a via extrínseca. Relativamente ao composto Y, seriam necessários mais ensaios para compreender melhor o seu mecanismo de morte celular. Estes compostos não demonstraram interferir com o ciclo celular, nem com o processo de migração celular, não apresentando potencial citostático nem pro-/anti-metastático. Nos ensaios in vivo, com embriões de galinha, apenas o composto V26 demonstrou algum potencial anti-angiogénico após 24h de exposição.

Cancer is the second leading cause of death worldwide and the number of new cancer patients continues to rise. Despite the new and better therapies that have emerged over the years, it is still necessary to find new drugs that have greater specificity for tumor cells and that can overcome the resistance acquired by cancer cells to current chemotherapeutic agents. Thus, in this work the antiproliferative potential of new complexes with a Vanadium (IV) metal center and the mechanism of action of the most promising complexes were studied. Cytotoxicity assays were performed on HCT116, HCT116-DoxR and A2780 cancer cell lines, and on human fibroblasts (2D cultures). These assays revealed a higher cytotoxic potential of compounds V22, V26 and Y in HCT116-DoxR cells, their IC50 values being 0.1613, 0.1701 and 1.260, respectively. These cytotoxicity results can be correlated with the high internalization of compounds V22 and V26 and the lower internalization of compound Y by HCT116-DoxR cells. In cytotoxicity assays on spheroids (3D cultures) of HCT116-DoxR cells, compounds V22, V26, and Y, demonstrated IC50 values of approximately 22x, 18x, and 9x, respectively, higher relative to assays with monolayer (2D) cultures. These three complexes were found to induce cell death through apoptosis and autophagy pathways, namely through ROS production, with compound V26 inducing the intrinsic apoptotic pathway and compound V22 the extrinsic pathway. Regarding compound Y, further assays would be needed to better understand its mechanism of cell death. These compounds have not been shown to interfere with the cell cycle or the cell migration process, showing neither cytostatic nor pro-/anti-metastatic potential. In in vivo assays with chicken embryos, only compound V26 showed some anti-angiogenic potential after 24h of exposure.