The Umpolung Reactivity of Hypervalent Iodine Reagents – Novel Electrophilic Group transfer Reactions

Abstract

Hypervalent iodine reagents are compounds containing iodine in a higher oxidation state, generally iodine(III) or iodine(V). While iodine(V) compounds are typically oxidation reagents, iodine(III) compounds exhibit reactivity and chemical properties closer to those of transition metal complexes, acting as electrophilic synthons of normally nucleophilic groups. Benziodoxoles and benziodoxolones are cyclic compounds containing an iodine(III) core, which have attracted much interest in the scientific community due to their increased stability when compared to the acyclic analogues, allowing a larger variety of possible chemical transformations. Recently, several new reagents have been synthesized for electrophilic or oxidative atom-transfer reactions. Such is the example of C–C bond formation Togni’s reagents for CF3 transfer or EBX for alkynyl transfer, and C–N bond formation ABX for azide transfer. In this thesis, two new protocols that take advantage of the polarity inversion or umpolung properties of benziodoxolone-derived reagents are disclosed. The first method, a sulfonylation strategy compatible with both aliphatic and aromatic amines proved to be an efficient and versatile method to obtain sulfonamides. The developed strategy consists on the formation of a sulfonyl-bearing benziodoxolone reagent through the reaction between a sulfinate salt and the benziodox-olone precursor, with the subsequent in situ addition of an amine. With this method, 25 sulfona-mide examples were obtained in moderate to quantitative yields, also in a gram scale. In addition, mechanistic studies of this reaction with GC-MS and ESI-MS studies, as well as DFT calculations are disclosed. In the second approach, 4 novel hypervalent iodine reagents bearing transferrable primary amines are described. These reagents were found to be stable and easily isolable compounds, being obtained in excellent to quantitative yields. The application of these reagents in the α-amination of indanone β-ketoesters carbon nucleophiles is also reported, showing compatibility with both electron-withdrawing and donating functional groups. 20 examples of α-aminocarbonyl com-pounds are obtained in up to 83% yield. Crystal structures were obtained for all these reagents, confirming the N–I bond. Likewise, mechanistic studies of this reaction are disclosed, including ESI-MS studies and DFT calculations. The work developed in this thesis constitutes a structural platform for further improvement in the access to bioactive molecules, opening room for further developments in unconventional bond disconnections.

Os reagentes de iodo hipervalente são compostos que contém iodo em um estado de oxidação superior, geralmente iodo(III) ou iodo(V). Compostos de iodo(V) são tipicamente reagentes de oxidação, enquanto que os compostos de iodo(III) exibem reatividade e propriedades químicas semelhantes às dos complexos de metais de transição, agindo como sintões eletrofílicos de grupos tipicamente nucleofílicos. Os benziodoxoles e os benziodoxolones são compostos cíclicos que contém um núcleo de iodo(III), tendo estes despoletado bastante interesse na comunidade científica devido a uma estabilidade superior à dos seus análogos acíclicos. Recentemente, diversos novos reagentes foram sintetizados para reações de transferência eletrofílica ou oxidativa de grupos funcionais, como os reagentes para a formação de ligações C–C, por exemplo os reagentes de Togni para transferência de CF3 ou o EBX para transferência de alcinos, e reagentes de formação de ligações C–N, como o ABX para a transferência de azida. Nesta tese, são divulgados dois novos protocolos que utilizam a propriedade de inversão de polaridade ou umpolung de derivados de benziodoxolone. O primeiro método, uma estratégia de sulfonilação compatível com aminas alifáticas e aromáticas, revelou ser um método eficiente e versátil para a obtenção de sulfonamidas. Esta estratégia consiste na formação de um derivado de benziodoxolone contendo o grupo sulfonilo, através da reação entre um sal sulfinato e o precursor de benziodoxolone, com a posterior adição in situ de uma amina. Com este método, 25 sulfonamidas foram obtidas com rendimentos moderados a quantitativos, também em escala de grama. Estudos mecanísticos desta reação com estudos GC-MS, ESI-MS e cálculos DFT são reportados. Na segunda abordagem, 4 novos reagentes de iodo hipervalente contendo aminas primárias transferíveis são descritos. Estes reagentes mostraram-se compostos estáveis e facilmente isoláveis, sendo obtidos com rendimentos excelentes a quantitativos. A aplicação desses reagentes na α-aminação de β-cetoésteres derivados de indanona, como nucleófilos de carbono, também é relatada, mostrando compatibilidade com grupos funcionais atractores e doadores de eletrões. 20 exemplos de compostos α-carbonilamino foram obtidos até 83% de rendimento. Estruturas cristalográficas foram obtidas para todos estes reagentes, confirmando a ligação N–I. Igualmente, estudos mecanísticos desta reação são divulgados, incluindo estudos ESI-MS e cálculos DFT. O trabalho desenvolvido nesta tese constitui uma plataforma estrutural para futuros acessos a moléculas bioativas, através de desconexões de ligações não convencionais.