Síntese e Caracterização de Sistemas Anfifílicos Multi-Responsivos

Abstract

Nas últimas décadas, o desenvolvimento de novos sistemas para entrega controlada de fármacos tem sido intensamente investigado pela comunidade científica. Uma das estratégias consiste na utilização de agregados supramoleculares com a capacidade de encapsular e libertar as moléculas de interesse. Pretende-se desta forma melhorar a biodisponibilidade de fármacos, bem como a sua solubilidade e capacidade de penetração de membranas e, por outro, controlar a sua atuação in loco através da ação de estímulos externos ou endógenos (pH, luz, temperatura, etc). Este tipo de agregados pode ser construído tirando partido do efeito hidrofóbico e das interações não covalentes que se estabelecem entre compostos anfifílicos responsivos. A resposta combinada a estímulos de luz e pH apresenta vantagens do ponto de vista terapêutico, já que possibilita uma maior seletividade para células tumorais, cujo pH extracelular é mais acídico que nas células normais correspondentes. A família das antocianinas, moléculas abundantes na natureza, apresenta um sistema multiestado capaz de operar como um fotocomutador sensível ao pH (catião avílio - chalcona trans), o que o torna interessante para as aplicações acima descritas. No decorrer deste trabalho sintetizaram-se 2-hidroxichalconas de natureza anfifílica funcionalizadas com um grupo polar carregado positiva ou negativamente. Para isso foram usados os grupos tetrametiletilenodiamónio ou sulfonato, respetivamente, tendo-se conseguido obter estes compostos com bons rendimentos, na ordem dos 60-90 %. Todos os compostos foram caracterizados na forma monomérica por técnicas espetroscópicas, a vários valores de pH, tanto no equilíbrio térmico como no estado fotoestacionário. A capacidade de agregação foi investigada por tensiometria e ressonância magnética nuclear e, no caso do composto contendo um centro quiral, por dicroísmo circular. No caso dos compostos funcionalizados com o grupo substituinte aniónico, sintetizaram-se vários análogos com diferentes tamanhos de cadeia hidrofóbica, verificando-se um aumento da capacidade de agregação com o aumento do caráter hidrofóbico. Os compostos funcionalizados com o grupo substituinte catiónico incluem um tensioativo do tipo gemini e o respetivo análogo de cauda única, que serviu de composto modelo para o estudo das interações do primeiro. As interações recetor-substrato com um recetor macrocíclico solúvel em água (cucurbit[7]urilo) foram exploradas como estímulo adicional para controlar a agregação dos compostos sintetizados, bem como para modular as propriedades cinéticas e termodinâmicas dos sistemas multiestado.

In the last few decades, the design of new systems for drug delivery applications has been intensively investigated by the scienti c community. The encapsulation of a drug and its controlled release as a response to an external stimuli (pH, light, temperature, etc) is an approach that increases the bioavailability of the drug and simpli es its targeted delivery. It is well established that amphiphilic compounds can self-assemble, through hydrophobic e ect and other non-covalent interactions, giving rise to supramolecular aggregates that may encapsulate hydrophobic drugs in aqueous media. The combined response to light and pH stimuli can provide novel therapeutical applications, as it allows for greater selectivity for tumor cells, which exhibit a more acidic character. Anthocyanins are abundant molecules in nature that comprise a multistate system capable of operating as a pH-sensitive photoswitch ( avylium cation - trans-chalcone), which makes it interesting for the previously described applications. In this work, amphiphilic 2-hydroxychalcones were functionalized with a positively or negatively charged polar group (tetramethylethylenediammonium or sulfonate group, respectively) with good synthetic yields (60-90 %). All compounds were characterized in the monomeric form by spectroscopic techniques, at various pH values, both in thermal equilibrium and in photostationary state. The self-assembly was investigated by tensiometry and nuclear magnetic resonance and, in the case of the compound containing a chiral center, by electronic circular dichroism. Regarding the compounds functionalized with the anionic substituent group, several similar compounds with di erent hydrophobic chain sizes were synthesized, showing an increase in the self-assembly behaviour with the increase of the hydrophobic character. Compounds functionalized with the cationic substituent group include a gemini surfactant and its single tail analogue, which served as a model compound for the study of the former. Host-guest interactions with a water-soluble macrocyclic receptor (cucurbit[7]uril) were explored as an additional stimulus to control the aggregation of the synthesized compounds, as well as to modulate the kinetic and thermodynamic properties of the multistate systems.