Linagliptina comprimidos – Desenvolvimento e validação de métodos analíticos

Abstract

Nos nossos dias, a diabetes é considerada como uma epidemia mundial com tendência crescente sendo necessário encontrar diferentes estratégias para o seu tratamento. No mercado atual existem disponíveis várias terapias orais sendo uma delas o medicamento Trajenta, constituído por 5mg de linagliptina. Contudo, o valor de mercado destes medicamentos é elevado e devido à sua elevada procura é necessário criar estratégias mais económicas para controlar esta doença. É a partir desta necessidade que surgem os medicamentos genéricos. Um medicamento genérico define-se como um produto que contêm a mesma composição quantitativa e qualitativa de substâncias ativas em relação ao medicamento de referência comercializado. Os medicamentos genéricos são considerados uma verdadeira revolução na indústria farmacêutica. Estes permitiram uma regularização do preço dos medicamentos no mercado devido à diminuição substancial do investimento necessário para o seu desenvolvimento. Para um medicamento genérico ser comercializado é necessário que este seja semelhante ao medicamento de referência. O objetivo deste trabalho surge então da necessidade de desenvolver e validar um método capaz e robusto para comparar o medicamento genérico com o medicamento de referência e confirmar a sua bioequivalência. Este trabalho foi realizado a partir de um projeto da empresa Sofarimex para o desenvolvimento de um comprimido de linagliptina 5 mg tendo como referência o medicamento Trajenta. Os objetivos deste trabalho são o desenvolvimento de dois métodos analíticos, o método do doseamento e o método da dissolução e a validação do método da dissolução. É também necessário realizar perfis de dissolução para analisar o comportamento do princípio ativo e para assegurar a bioequivalência entre os medicamentos. Os métodos foram desenvolvidos com base em artigos científicos e foi possível utilizar as mesmas condições cromatográficas para ambos. O método da dissolução foi validado com base em parâmetros de especificidade, linearidade, exatidão, precisão, precisão intermédia e estabilidade. O método foi considerado válido obtendo especificidade nos três meios de dissolução, apresentando linearidade, obtendo uma reta com um r2=0.9987, uma exatidão de amostras entre os 100%-101%, uma precisão e precisão intermédia com um RSD menor que 5% e uma estabilidade de amostras e padrões de 24h. Com a obtenção de valores de dissolução superiores a 85% aos 15 minutos nos ensaios de dissolução, e sendo que a linagliptina pertence à classe III da escala BCS, o medicamento desenvolvido pode ser considerar um biowaver ficando desta forma isento de estudo de BD/BE. Conclui-se então que o medicamento genérico demonstra bioequivalência com o medicamento de referência e encontrando-se pronto para seguir para a produção de três lotes em fábrica onde todos os procedimentos de GMP são cumpridos. Esses lotes serão analisados durante alguns anos até se obter a validade do produto para que este seja aprovado pelas entidades competentes e entrar no mercado.

Nowadays, diabetes is considered a worldwide epidemic with a growing trend, and it is necessary to find different strategies for its treatment. In the current market there are several oral therapies available, one of them is Trajenta that is constituted by 5mg of linagliptin. However, the market value of these drugs is high and due to their high demand, it is necessary to create more economical strategies to control this disease. It is from this need that generic drugs emerge. A generic drug is defined as a product that contains the same quantitative and qualitative composition of active substances as the marketed reference drug. Generic drugs are considered a true revolution in the pharmaceutical industry. They have allowed a regularization of the price of drugs on the market due to the substantial decrease in the investment required for their development. For a generic drug to be marketed, it must be similar to the reference drug. The objective of this work arises from the need to develop and validate a robust method that is capable of comparing the generic drug with the reference drug (Trajenta) and confirm its bioequivalence. This work was carried out from a project of the company Sofarimex for the development of a 5 mg linagliptin tablet having as reference the drug Trajenta. The objectives of this work are the development of two analytical methods, the dosage method and the dissolution method, and the validation of the dissolution method. It is also necessary to perform dissolution profiles to analyse the behaviour of the active substance and to ensure bioequivalence between the drugs. The methods were developed based on scientific papers and it was possible to use the same chromatographic conditions for both. The dissolution method was validated based on parameters of specificity, linearity, accuracy, precision, intermediate precision and stability. The method was found to be valid obtaining specificity in all three dissolution media, showing linearity, obtaining a straight line with an r2=0.9987, a sample accuracy between 100%-101%, a precision and intermediate precision with an RSD less than 5% and a stability of samples and standards of 24h. With the dissolution values above 85% at 15 minutes in the dissolution assays, and since linagliptin belongs to class III of the BCS scale, the developed drug can be considered a biowaver, thus being exempt from BD/BE studies. It is then concluded that the generic drug demonstrates bioequivalence with the reference drug and is ready to move on to the production of three batches in a factory where all GMP procedures are followed. These batches will be analysed for a few years until the shelf time of the product is obtained, so that it can be approved by the competent authorities and enter the market.