Solubilidade de princípios ativos em água através de líquidos iónicos biocompatíveis

Abstract

A indústria farmacêutica lida diariamente com o dilema da produção de princípios ativos farmacêuticos que são pouco solúveis em água e consequentemente com uma baixa biodisponibilidade. Fármacos pouco solúveis em água vão levar a uma fraca absorção assim como biodisponibilidade. Por esta razão têm sido testadas várias maneiras de aumentar a solubilidade destes, sendo uma delas o uso de líquidos iónicos.Esta Dissertação teve assim como objetivo principal a síntese de novos líquidos iónicos como excipientes dos fármacos cetoprofeno e ibuprofeno, de forma a perceber qual poderá ser o melhor co-solvente para atingir a maior solubilidade dos fármacos em água, tendo também em conta a sua citotoxicidade.A partir da colina foram efetuadas mudanças nas suas cadeias, alterando o tamanho da cadeia alquílica, o número de grupo 2-hidroxietilo e mudando os seus grupos funcionais, estudando vários aniões como o bromo, acetil aminoácidos e ácidos carboxílicos, sempre tendo em conta a toxicidade de forma a ter uma variedade de líquidos iónicos viáveis para a aplicação a que se destinam. Os ensaios foram feitos a uma temperatura de 37°C para simular a temperatura do corpo humano.O líquido iónico [(N 1 2OH 2OH)2C6] [CH3CO2]2promoveu o maior aumento da solubilidade dos fármacos,tendo um IC50de138,5 mM e sendo assim um dos líquidos iónicos estudados menos tóxicos. Com este IL a 0,3 mol% o valor de solubilidade aumentou em cerca de 53 e 38 vezes para ocetoprofeno eibuprofeno, respetivamente.O líquido iónico [(N 1 2OH 2OH)2C2OC2] [CH3CO2]2a 0,4 mol% promoveu um aumento da solubilidade do cetoprofeno e ibuprofeno em cerca de 50 e 46 vezes, respetivamente. Os líquidos iónicos que mais promoveram a solubilidade dos fármacos foram os dicatiónicos, com catiões com quatro grupos 2-hidroxietilo, com um linker de seis carbonos e com ácidos carboxílicos como anião.

The pharmaceutical industry deals everyday with the problem of producing pharmaceutical active ingredients that are poorly soluble in water and consequently have low bioavailability. Poorly water-solubledrugs will lead to poor absorption as well as bioavailability, including by oral administration. For this reason, several ways to increase their solubility have been tested, one of which is the use of ionic liquids.This Dissertation had has main objective the synthesis of newionic liquids as excipients of the drugs ketoprofen and ibuprofen, in order to understand which could be the best co-solvent to achieve the greatest possible solubility of the drugs in water, also taking into account the cytotoxicity.From the choline, changes were made in its chains, changing the size of the alkyl chain, the number of 2-hydroxyethyl groups and changing its functional groups, studying various anions such as bromine, acetyl amino acids and carboxylic acids, always taking into account toxicity in order to have a variety of viable ionic liquids for the intended application. The tests were carried out at 37°C to simulate the temperature of the human body.The ionic liquid [(N 1 2OH 2OH)2C6] [CH3CO2]2promoted the greatest increase in the solubility of the drugs, having anIC50of138,5 mM. With this IL at 0,3 mol% the solubility increased by about 53 and 38 times for ketoprofen and ibuprofen, respectively. At0,4 mol%, the ionic liquid [(N 1 2OH 2OH)2C2OC2] [CH3CO2]2promoted an increase in the solubility of ketoprofen and ibuprofen by around 50 and 46 times, respectively. The ionic liquids that most promoted the solubility of drugs were dicationic, with cations with four 2-hydroxyethyl groups, with a six-carbon linker and with carboxylic acids as an anion.