Líquidos Iónicos e Sais Orgânicos baseados em fluoroquinolonas e β-lactamas: síntese, caracterização e estudos de atividade antimicrobiana

Abstract

Atualmente, a indústria farmacêutica tem enfrentado diversos problemas relacionados com os fármacos sintetizados. Ente outros, destacam-se a sua baixa solubilidade em solventes farmacologicamente aceites (exº DMSO), em água e em meio fisiológico; a sua reduzida biodisponibilidade; a utilização de solventes orgânicos tóxicos para a sua produção (envolvendo muitos passos de síntese e purificação com elevados custos associados) e a existência de polimorfismo. Os líquidos iónicos (IL) têm demostrado características únicas e promissoras em diversas aplicações isso deve-se ao facto das suas propriedades poderem ser moduladas de acordo com a combinação de catiões e aniões usados. A sua mais recente aplicação é a nível biológico, em que se tira partido da atividade biológica de princípios farmacêuticos ativos (API). O objetivo deste projeto baseou-se na síntese e caracterização de API-IL de antibióticos da família das beta-lactamas (Ampicilina e Amoxicilina) e fluoroquinolonas (Ciprofloxacina). A síntese destes API-IL consistiu numa reação de neutralização entre a forma básica do catião orgânico selecionado com a forma ácida dos APIs ou em alternativa a protonação direta do API (no caso da ciprofloxacina catiónica com adição de 1 a 3 equivalente de ácidos orgânicos). Foi ainda possível explorara a possibilidade de preparar novos API-IL com uso de diferentes contra-iões em simultâneo. A metodologia sintética foi otimizada para se obter os API-IL pretendidos. Foram sintetizados 26 API-IL diferentes, 19 dos quais baseados na Ciprofloxacina, 4 baseados na Ampicilina e 3 baseados na Amoxicilina. Todos os compostos preparados foram caracterizados por espetroscopia de RMN de protão e carbono e IV de modo a comprovar a sua estrutura química e pureza. Determinou-se a solubilidade em água a 37ºC dos API-IL, bem como a sua atividade antibacteriana em bactérias gram-positivas e negativas e toxicidade em fibroblastos. Em geral, alguns dos produtos sintetizados não podem ser considerados na definição de IL porque a sua temperatura de fusão é superior a 100 °C. As solubilidades em água de todos os API-IL são superiores comparando com o API de partida. Os API-ILs baseados em ciprofloxacina apresentaram resultados promissores em relação aos ensaios de atividade antibacteriana tendo revelado uma reduzida toxicidade por comparação com a ciprofloxacina de partida;