Desenvolvimento de fármacos: melhoria do desempenho de princípios farmacologicamente ativos por síntese supramolecular

Abstract

Os problemas geralmente relacionados com a utilização direta de um princípio farmacologicamente ativo (PFA), enquanto fármaco por excelência, prendem-se essencialmente com a baixa (elevada) solubilidade e/ou biodisponibilidade, bem como a sua estabilidade, podendo consequentemente interferir com o seu desempenho farmacológico. Para a indústria farmacêutica, o desenvolvimento de novas formas de PFAs já conhecidos tem-se apresentado como uma estratégia promissora na melhoria destas propriedades, dado que não implicam a alteração da estrutura química do PFA, não alterando a sua bioactividade. Desenvolveram-se, ao longo deste trabalho, novas formas cristalinas (co-cristais e sais moleculares anidros e hidratados) do ácido azelaico, dapsona e ácido nalidíxico, recorrendo a diferentes métodos de síntese: co-cristalização a partir de solução e mecanoquímica (moagem num almofariz e num moinho de bolas). A caraterização estrutural das novas formas cristalinas sintetizadas foi efetuada recorrendo com maior incidência às técnicas de difração de raios-X de pós e monocristal. Adicionalmente recorreu-se a outras técnicas de caracterização como o RMN de solução, de estado sólido e IV. Para avaliar a estabilidade térmica dos compostos, utilizou-se a técnica acoplada de CDV-ATG e a técnica de termomicroscopia. Foram efetuados estudos preliminares de solubilidade em água. Destes estudos resulta que, para as formas cristalinas do ácido azelaico (solubilidade de 1,30 g/L), a solubilidade é melhorada (1,25 g/L para o co-cristal ácido azelaico:4,4’-bipiridina, 2,86 g/L para o sal molecular anidro ácido azelaico:morfolina e 20,0 g/L para o sal molecular ácido azelaico:piperazina), enquanto para o ácido nalidíxico (solubilidade < 0,1 g/L) se verifica uma melhoria parcial (0,83 g/L para o sal molecular ácido nalidíxico:morfolina). Relativamente às formas cristalinas da dapsona, não foi possível melhorar a solubilidade do PFA, verificando-se uma solubilidade para os co-cristais dapsona:ε-caprolacatama e dapsona:4,4’-bipiridina inferior a 0,42 g/L.