Publicação
New approaches to amino-pyrrolidine guanidine compounds
| datacite.subject.fos | Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química | pt_PT |
| dc.contributor.advisor | Branco, Paula | |
| dc.contributor.advisor | Ferreira, Luísa | |
| dc.contributor.author | Leitão, Flávia Lidónio | |
| dc.date.accessioned | 2022-02-14T14:22:06Z | |
| dc.date.available | 2022-02-14T14:22:06Z | |
| dc.date.issued | 2021-12 | |
| dc.description.abstract | Cernumidine is an alkaloid of natural origin isolated from the plant Solanum cernuum Vell with the ability to inhibit the production of IL-8 from HT-29 colon carcinoma. Chemically, this molecule is equally interesting and challenging, it presents an aminal-guanidine core and an asymmetric center resulting in a challenging aminopyrrolidine nucleus. From a sustainability point of view, it is important to design a synthetic pathway to attain cernumidine to bypass the difficulties found in the isolation and purification of the natural product. In this work a synthetic pathway, for the synthesis of cernumidine and derivatives, was designed having the N-Boc protected amino acid L-Proline as the starting material and with Curtius rearrangement, from acyl azides, as the key step to originate the aminal moiety after the trapping of the isocyanate with Grignard reagents. When vinyl magnesium bromide was the Grignard reagent used, it was possible to obtain, starting with the attained vinyl amides though palladium catalyzed Heck coupling, seven different acrylamides in yields ranging from 58% to 84%. The synthesis of cernumidine and derivatives involved a total of six reactional steps, starting with the N-Boc protected proline, the deprotection of the nitrogen of the pyrrolidine ring and guanylation steps, revealed to be the most challenging due to instability and reactivity of the aminal moiety. For the removal of the Boc group AlMe3 proved to be the most efficient reagent with a yield of 84% in the deprotection of compound 5, without the degradation of the aminal moiety. For the guanylation step, from the tested guanylation reagents, 1H-pyrazole-1-carboxamidine, proved to be the most suitable. Surprisingly, Curtius rearrangement, in literature, is associated with configuration retention, occurs in this derivative with partial racemization confirmed by X-ray crystallography analysis of compound 16. Cernumidine was obtained in a global yield of 9%, in a mixture of both enantiomers with a slight enantiomeric excess having a specific optical rotation of +12.4 ([𝛼]𝐷 29+12.4 (c 0.36, MeOH)). Nine other synthetic derivatives were also obtained with global yields ranging from 3% to 37%. | pt_PT |
| dc.description.abstract | A cernumidina é um alcaloide de origem natural isolado a partir da planta Solanum cernuum Vell e apresenta a capacidade de inibir a produção de IL-8 por parte das células HT-29 do carcinoma do colon. Quimicamente, a cernumidina, é igualmente interessante e desafiante pois apresenta na sua estrutura, simultaneamente, um grupo aminal, um grupo guanidina e um centro assimétrico, que resulta num núcleo único, um núcleo aminopirrolidina guanidina. De um ponto de vista de sustentabilidade, é importante a criação de uma via sintética que permita a obtenção da cernumidina contornando as dificuldades do isolamento e purificação do produto natural. Neste trabalho, foi criada uma via sintética para obtenção da cernumidina e derivados tendo Boc-prolina como material de partida. O passo chave desta via sintética foi o rearranjo de Curtius, a partir de acil azidas, pois permitiu a formação do grupo aminal após trapping do isocianato com reagentes Grignard. Quando o reagente Grignard utilizado foi brometo de vinil magnésio foi possível, a partir das vinil amidas formadas e através de reações de Heck catalisadas por paládio, a obtenção de sete acrilamidas com rendimentos que variam 58% e 84%. A síntese da cernumidina e análogos envolveu um total de seis passos, a partir da Boc-prolina, tendo-se revelado os dois últimos passos reacionais, a desproteção do azoto da pirrolidina e guanilação, como os mais desafiantes devido à instabilidade e reatividade do grupo aminal. Para a remoção do grupo Boc a utilização de AlMe3 verificou-se ser a mais apropriada com um rendimento bruto de 84%, na desproteção do composto 5, sem que fosse observada decomposição do grupo aminal. Para a guanilação, dos vários reagentes de guanilação testados, o reagente 1H-pirazol-1-carboxamidina, foi o mais eficaz. Surpreendentemente, o rearranjo de Curtius descrito na literatura como ocorrendo com retenção de configuração, ocorre neste derivado da prolina com racemização parcial, o que foi identificado por análise de cristalografia de raios-x do composto 16. Cernumidina foi obtida com um rendimento global de 9% numa mistura de enantiómeros com um pequeno excesso enantiomérico com uma rotação ótica especifica de +12.4 ([𝛼]𝐷 29+12.4 (c 0.36, MeOH)). Nove análogos foram também sintetizados com rendimentos globais entre 3% e 37%. | pt_PT |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10362/132846 | |
| dc.language.iso | eng | pt_PT |
| dc.subject | Cernumidine | pt_PT |
| dc.subject | aminal | pt_PT |
| dc.subject | aminopyrrolidine | pt_PT |
| dc.subject | guanidine | pt_PT |
| dc.subject | L-proline | pt_PT |
| dc.subject | Curtius rearrangement | pt_PT |
| dc.title | New approaches to amino-pyrrolidine guanidine compounds | pt_PT |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| rcaap.rights | openAccess | pt_PT |
| rcaap.type | masterThesis | pt_PT |
| thesis.degree.name | MESTRADO EM QUÍMICA BIOORGÂNICA | pt_PT |
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