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Protein Glycosylation in Cancer Drug Resistance
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
ABSTRACT
Breast Cancer (BC) is acknowledged as the world's most prevalent cancer and the
second cause of death worldwide. This disease comprises several cellular modifications
and presents molecular heterogeneity, due to its’ genomic instability. Despite the
advances in therapy, resistance to chemotherapeutic agents remains one of the major
obstacles in cancer treatment – 90% of failures in chemotherapy are related to
chemoresistance in metastatic cancer. Various mechanisms underlie cancer drug
resistance (CDR), and aberrant glycosylation has emerged as a further hallmark of cancer.
Protein glycosylation is the most abundant posttranslational modification (PTM)
catalysed by different coordinated glycosyltransferases and glycosidases. This process
has long been associated with the development and progression of cancers and its
dysregulation leads to an aberrant glycosylation pattern in tumour cells, however, the
mechanistic basis remains poorly explained. The main modifications in tumour associated structures are increased glycan branching, sialylation, and fucosylation, along
with novel or truncated glycan structures.
In this project, we verified the role of glycosylation in CDR, specifically in paclitaxel
(PAX) resistant cells. Previous work in our lab developed a PAX-resistant cell line (MDA MB-231/PAX), which allowed the analysis of differential protein glycosylation patterns in
MDA-MB-231/400nM, MBA-MB-231/1000nM and PAX-sensitive BC cells and to
understand whether glycosylation is a feature of PAX resistance. Changes in glycosylation
patterns were detected by western blot, our data suggest that altered glycosylation in
cell’s glycocalyx occurs during the development of resistance to PAX in BC. To evaluate
changes in glycosylation gene expression we carried out RT-PCR assays, two genes were
identified as possible biomarkers of PAX resistance in BC cells, GALNT14 and MGAT3.
RESUMO Cancro da mama (CM) é conhecido como o cancro mais predominante no mundo e a segunda causa de morte a nível mundial. Esta doença desenvolve várias modificações celulares e apresenta heterogeneidade molecular, devido à sua instabilidade genómica. Apesar dos avanços terapêuticos, a resistência a agentes quimioterapêuticos continua a ser um dos principais obstáculos no tratamento do cancro - 90% das adversidades quimioterapêuticas estão relacionadas com a quimioresistência em cancro metastático. Vários mecanismos estão subjacentes à resistência a fármacos contra o cancro (RFC), porém a glicosilação aberrante é outra característica do cancro. A glicosilação é a modificação pós-traducional mais abundante, catalisada por diferentes e coordenadas glicosiltransferases e glicosidases. Este processo tem sido associado com o desenvolvimento e a progressão do cancro e a desregulação deste processo biológico desencadeia um padrão de glicosilação aberrante nas células tumorais, no entanto, a base mecanística permanece pouco desenvolvida. As principais modificações nas estruturas dos glicanos associados a tumores são o aumento da ramificação de glicanos, a sialilação e a fucosilação, juntamente com novas estruturas ou ainda estruturas de glicanos incompletas. Neste projeto, verificámos a função que o processo de glicosilação possui na RFC, especificamente em células resistentes ao paclitaxel (PAX). Anteriormente no nosso laboratório, foi desenvolvida uma linha de células resistentes a PAX (MDA-MB-231/PAX), que permitiu a análise de padrões diferenciais de glicosilação em células MDA-MB 231/400nM, MBA-MB-231/1000nM e sensíveis ao PAX e assim compreender se a glicosilação é uma característica crítica da resistência ao PAX. Alterações nos padrões de glicosilação foram detetadas por western blot, os nossos dados sugerem que durante o desenvolvimento de resistência ao PAX, o glicocálice das células de CM está alterado. Para avaliar alterações na expressão dos genes de glicosilação realizámos ensaios de RT PCR, tendo sido identificados dois genes como possíveis biomarcadores de resistência ao PAX nestas células, GALNT14 e MGAT3
RESUMO Cancro da mama (CM) é conhecido como o cancro mais predominante no mundo e a segunda causa de morte a nível mundial. Esta doença desenvolve várias modificações celulares e apresenta heterogeneidade molecular, devido à sua instabilidade genómica. Apesar dos avanços terapêuticos, a resistência a agentes quimioterapêuticos continua a ser um dos principais obstáculos no tratamento do cancro - 90% das adversidades quimioterapêuticas estão relacionadas com a quimioresistência em cancro metastático. Vários mecanismos estão subjacentes à resistência a fármacos contra o cancro (RFC), porém a glicosilação aberrante é outra característica do cancro. A glicosilação é a modificação pós-traducional mais abundante, catalisada por diferentes e coordenadas glicosiltransferases e glicosidases. Este processo tem sido associado com o desenvolvimento e a progressão do cancro e a desregulação deste processo biológico desencadeia um padrão de glicosilação aberrante nas células tumorais, no entanto, a base mecanística permanece pouco desenvolvida. As principais modificações nas estruturas dos glicanos associados a tumores são o aumento da ramificação de glicanos, a sialilação e a fucosilação, juntamente com novas estruturas ou ainda estruturas de glicanos incompletas. Neste projeto, verificámos a função que o processo de glicosilação possui na RFC, especificamente em células resistentes ao paclitaxel (PAX). Anteriormente no nosso laboratório, foi desenvolvida uma linha de células resistentes a PAX (MDA-MB-231/PAX), que permitiu a análise de padrões diferenciais de glicosilação em células MDA-MB 231/400nM, MBA-MB-231/1000nM e sensíveis ao PAX e assim compreender se a glicosilação é uma característica crítica da resistência ao PAX. Alterações nos padrões de glicosilação foram detetadas por western blot, os nossos dados sugerem que durante o desenvolvimento de resistência ao PAX, o glicocálice das células de CM está alterado. Para avaliar alterações na expressão dos genes de glicosilação realizámos ensaios de RT PCR, tendo sido identificados dois genes como possíveis biomarcadores de resistência ao PAX nestas células, GALNT14 e MGAT3
Descrição
Palavras-chave
Breast Cancer Cancer Drug Resistance Paclitaxel Aberrant Glycosylation Glycans Cancer Biomarkers