NANOFORMULATED  HYBRID MOLECULES FOR SPECIFIC TAREGETING MELANOMA METASTASIS

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Nanoformulations of novel metal-complexes as potential antitumor agents

Publication . Teixeira, Melissa Daniela Albino; Gaspar, Maria Manuela; Reis, Catarina Pinto; Barral, Duarte C.

RESUMO: O cancro colorretal é a segunda causa de mortalidade na oncologia. As terapias atuais baseadas em quimioterapia apresentam perfis de biodistribuição ineficientes e reduzida especificidade. Consequentemente, há uma falta de resposta à terapêutica que culmina na progressão da doença, em baixas taxas de sobrevivência e numa diminuição na qualidade de vida. O uso da cisplatina despertou o interesse para o potencial dos compostos metálicos. No entanto, estes também estão associados a baixa seletividade e solubilidade em água. O uso de lipossomas pode ultrapassar estas desvantagens, melhorando a solubilidade dos compostos, a eficácia terapêutica e diminuindo efeitos secundários. Além disso, os lipossomas podem permanecer na corrente sanguínea por longos períodos de tempo, extravasando e acumulando em regiões de alta permeabilidade vascular, tais como regiões tumorais. Adicionalmente, o microambiente dos tumores sólidos é ligeiramente ácido, contrastando com os tecidos saudáveis. Os lipossomas também podem incluir lípidos sensíveis ao pH capazes de induzir uma libertação controlada dos compostos incorporados quando alcançam locais acídicos. O objetivo deste projeto consistiu no desenvolvimento de um sistema de base lipídica, lipossomas, incorporando eficientemente um novo composto metálico, com tempos de circulação na corrente sanguínea elevados e com sensibilidade ao pH, capaz de promover uma vectorização para os locais tumorais. Para isto, vários compostos metálicos foram analisados in vitro utilizando linhas celulares tumorais humanas e murinas, assim como uma linha não tumoral, de modo a selecionar o composto mais promissor. De seguida, formulações lipossomais do composto escolhido foram desenvolvidas e caracterizadas em termos de eficiência de incorporação, diâmetro médio, potencial zeta e sensibilidade ao pH. O efeito antiproliferativo da formulação lipossomal escolhida foi avaliado em linhas celulares de cancro do colon, CT-26 e HCT-116 em modelos 2D e 3D. Além disso, estudos de internalização de lipossomas marcados com uma sonda fluorescente (rodamina) em esferóides de células de cancro do cólon (3D) foram realizados por microscopia confocal. Foi selecionado como agente antiproliferativo um composto baseado em zinco. Foram preparados lipossomas com carga neutra incorporando o composto com uma eficiência de incorporação de 76% com um diâmetro médio a baixo de 120 nm. Foi também demonstrada a sensibilidade ao pH da formulação desenvolvida. Num modelo celular 2D, o composto metálico apresentou um IC50 inferior a 15 µM nas suas formas livre e lipossomal. Os estudos de internalização demonstraram a capacidade dos lipossomas em penetrarem os esferóides de células de cancro do cólon numa forma dependente da concentração e do tempo de incubação. De referir que em modelo celular 3D, foram necessárias concentrações mais altas do composto de zinco nas formas livre e lipossomal para atingir propriedades antiproliferativas comparativamente ao modelo 2D. Tendo em conta todos os resultados obtidos, a formulação lipossomal deste novo composto metálico desenvolvida constitui uma abordagem com elevado potencial para o tratamento do cancro colorretal.

2022-01-28Dissertação de mestrado

Acesso aberto

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Entidade financiadora

Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Programa de financiamento

3599-PPCDT

Número da atribuição

PTDC/MED-QUI/31721/2017