Cardim, NunoGil, Victor MachadoAbecasis, João2024-03-192024-03-15http://hdl.handle.net/10362/165118Aortic stenosis (AS) is currently the most common valvular heart disease, with a prevalence that is expected to rise because of the aging population. Valvular intervention is recommended for patients with severe AS in the presence of symptoms or in asymptomatic patients with reduced left ventricular (LV) ejection fraction (EF). However, it has long been recognized that LV adaptation to chronic systolic pressure overload is diverse in patients with the same clinical indications for intervention and starts before the onset of symptoms. Pre-operative LV remodeling determines the morphofunctional reversal after intervention and has an impact on periprocedural outcome and overall patient survival. This happens with variable degrees of myocardial fibrosis (MF), which in itself is an independent marker of LV decompensation, driving the transition from LV hypertrophy (LVH) to heart failure. Moreover, LV EF is an insensitive marker of advanced remodeling in this setting. Recent developments in cardiac imaging modalities such as transthoracic echocardiography (TTE) and cardiac magnetic resonance (CMR) have not only tried to better characterize the consequences of LVH and (mal)adaptative remodeling on LV function, but also to non-invasively characterize myocardial tissue composition. The aim of this study was to establish a correlation between structural and functional LV changes in patients with severe symptomatic AS, as assessed by pre-operative TTE and CMR, and myocardial histopathology from endomyocardial biopsy (EMB), obtained during surgical aortic valve replacement (SAVR). We specifically aimed: i) to characterize LV remodeling with non-invasive imaging tools and to assess its evolution after SAVR; ii) to describe myocardial changes from EMB, addressing cardiomyocyte adaptation and hypertrophy, extracellular matrix (ECM) remodeling and MF; iii) to assess the non-invasive detection of MF and evaluate the reproducibility of methods for MF quantification at EMB; iv) to correlate CMR derived indexes of tissue characterization with MF and ECM remodeling at histopathology. To achieve these objectives, we prospectively studied a cohort of 158 consecutive patients undergoing elective SAVR at Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, between April 2019 and January 2022, for isolated severe symptomatic AS. Comprehensive clinical and imaging characterization, involving complete TTE and CMR, focused on LV morphofunctional changes and tissue characterization, were performed within 6 months before SAVR (complete pre-operative TTE and CMR in 148 patients). Surgery was done according to standard procedure for aortic valve replacement, and EMB samples were obtained from intraoperative septal biopsy in 129 patients. To assess LV morphofunctional changes after surgery and for the definition of reverse remodeling, all patients had a detailed TTE and CMR study between the 3rd and 6th month after surgery. A combined histochemistry and immunohistochemistry protocol with distinct markers was established for the evaluation of cardiomyocyte adaptation, ECM remodeling, fibrosis, and the potential presence of myocardial inflammation and infiltration. A correlation analysis between imaging markers of LV function, myocardial ECM expansion and replacement fibrosis, and invasive histology derived data was performed. From pre-operative imaging and histopathology, we have found a heterogeneous cohort of patients in terms of both LV remodeling and myocardial adaptation. At TTE deformation imaging, longitudinal strain was useful for the finer analysis of LV systolic function, as it yielded the recognition of worse indexes of LV remodeling among patients with preserved LV EF. The presence of a specific pre operative deformation pattern – relative apical sparing, identified a sub-group of patients with more advanced LV remodeling. In these patients with severe symptomatic AS referred for SAVR, there were distinct patterns of LV remodeling as assessed by CMR. LV concentric hypertrophy was not the sole pattern of adaptation. Distinct patterns of LV remodeling were characterized by different functional parameters and loading conditions. Non-ischemic late gadolinium enhancement (LGE) was present in 74% of the cohort. Non junctional LGE was associated with worse indexes of LV systolic function. Asymmetric wall thickening was highly prevalent (54.6%), being characterized by worse indexes of LV function and a higher prevalence of LGE. As there was no correlation between aortic valve orifice area and LV mass, distinct factors beyond valve narrowing are supposed to contribute to LV adaptation. We demonstrated that the use of an automatic algorithm for the quantification of MF at EMB improved the agreement of measurements between experienced operators. Reflectivity indexes from echocardiography (integrated backscatter imaging) were neither related to LGE from pre-operative CMR, nor to the invasive MF quantification at EMB. Diverse structural myocardial changes were present at EMB. These included ongoing ECM remodeling, intramyocardial vessel abnormalities and different proportions of MF. In 45% of the biopsies there were cardiomyocyte changes at the subendocardium that are like those described in ischemic cardiomyopathy from reduced myocardial blood flow. At CMR, no single index of tissue characterization might capture the diverse nature of the structural changes in the myocardium. However, a comprehensive pre-operative CMR protocol with conventional clinical assessment seemed to identify distinct stages of LV adaptation: morphofunctional evaluation defines the pattern of LV remodeling; its combined assessment with tissue characterization from T1 mapping derived indexes and LGE may provide information regarding LV function, loading and MF burden. This histomorphology correlation study with contemporary imaging modalities provided additional insight into the mechanisms behind LV adaptation to a chronic systolic pressure overload condition. Patients with possible distinct stages of LV adaptation to AS are being referred for SAVR on the same clinical indication. This adaptation may be characterized in an earlier timeline of the disease. Ultimately, the rational use of comprehensive imaging protocols in the asymptomatic phase could serve to better select patients for earlier intervention.A estenose aórtica (EA) é atualmente a doença valvular mais frequente, com uma prevalência crescente, consequência do envelhecimento populacional. O tratamento está recomendado para doentes com EA grave e sintomas e ainda para doentes assintomáticos com compromisso da fração de ejeção (FE). Contudo, é reconhecido que a adaptação do ventrículo esquerdo (VE) à sobrecarga crónica de pressão é variável em doentes com a mesma indicação clínica para a intervenção valvular, iniciando-se antes do surgimento de sintomas. A adaptação morfofuncional ventricular esquerda pré operatória, que não se restringe à hipertrofia ventricular, é determinante da regressão da remodelagem após a intervenção valvular, tendo impacto no prognóstico e sobrevida dos doentes. Esta adaptação decorre com graus variáveis de fibrose miocárdica (FM), fator que é por si só um marcador independente da disfunção ventricular esquerda. Para além disso, a FE é um parâmetro pouco sensível para a identificação de disfunção sistólica e alteração morfofuncional (mal)adaptativa neste contexto. Os desenvolvimentos recentes nas modalidades de imagiologia cardíaca por ecocardiografia transtorácica (ETT) e ressonância magnética (RMC) permitiram a melhor caracterização das consequências da adaptação morfofuncional e hipertrofia ventricular na função ventricular esquerda. Para além disso, e em particular para a RMC, permitem a caracterização tecidular do miocárdio. Este trabalho pretendeu avaliar a correlação entre as modificações estruturais e funcionais do VE, caracterizadas por ETT e RMC, e a histopatologia do miocárdio, obtida por biópsia endomiocárdica (BEM) no momento da cirurgia de substituição valvular aórtica (SVA), em doentes com estenose aórtica grave sintomática. Foram objetivos específicos: i) caracterizar a adaptação morfofuncional por ETT e RMC e avaliar a sua evolução após a intervenção; ii) descrever a histologia miocárdica no que respeita à adaptação do cardiomiócito, alterações da matrix extracelular (MEC) e FM; iii) avaliar a possibilidade de identificação de FM por ETT e a reprodutibilidade de métodos de quantificação de fibrose por histologia; iv) avaliar a existência de correlação entre parâmetros de caracterização tecidular por RMC e a FM e remodelagem da MEC por histologia. Foi estudada uma coorte prospectiva de 158 doentes consecutivos, referenciados ao Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, para cirurgia de SVA por EA grave sintomática, entre abril de 2019 e janeiro de 2022. Foi efetuada a caracterização clínica e imagiológica pré-operatória do VE por ETT e RMC (estudo completo pré-operatório em 148 doentes nos 6 meses prévios à SVA). Foram obtidas BEM do septo interventricular em 129 doentes durante a cirurgia de SVA. Fez-se reavaliação morfofuncional do VE por ETT e RMC entre o 3º e o 6º mês pós-operatório. O estudo da adaptação do cardiomiócito, da MEC, da FM e eventual inflamação e infiltração do miocárdio foi efetuado por histo e imuno-histoquímica. Fez-se uma análise de correlação entre os marcadores imagiológicos de função VE, expansão da MEC e FM de substituição com os dados da histologia. Do estudo por imagem pré-operatória e histopatologia, identificou-se heterogeneidade da coorte no que respeita à adaptação morfofuncional do VE e estrutura miocárdica. O strain longitudinal por ETT permite uma avaliação mais detalhada da função sistólica VE em doentes com FE preservada. O padrão de preservação relativa de deformação apical identificou um subgrupo de doentes com piores índices de remodelagem ventricular. Por RMC foram identificados diferentes padrões de adaptação morfofuncional do VE, para além da hipertrofia VE concêntrica, com presença de realce tardio miocárdico, com padrão não isquémico, em 74% dos doentes. A presença de realce tardio não juncional (nos locais de inserção interventricular) associou-se a piores índices de função sistólica. A presença de hipertrofia assimétrica (54.6% dos doentes) associou-se a maior prevalência de realce tardio e pior desempenho ventricular. Não foi identificada correlação entre a área valvular aórtica e a massa ventricular, sendo suposto que outros factores, para além da estenose valvular, determinem o padrão de adaptação do VE. Foi demonstrado que a utilização de um algoritmo automático para a quantificação de FM em biópsia reduziu a variabilidade de medições entre patologistas experientes. A utilização de índices de refletividade por ecocardiografia não se relacionou com a presença de realce tardio por RMC, nem com a FM avaliada na BEM. Identificaram-se múltiplas alterações da estrutura do miocárdio na BEM, onde se incluíram a remodelagem ativa da MEC, a presença de alterações morfológicas dos vasos intra-miocárdicos e diferentes proporções de FM. Em 45% das biópsias identificaram-se alterações da morfologia dos cardiomiócitos em localização subendocárdica, idênticas às descritas no contexto de isquemia miocárdica por déficit de perfusão. Não se identificou um único parâmetro do estudo de RMC que permita a caracterização miocárdica estrutural. Contudo, o estudo integrado do VE por esta modalidade de imagem em associação à avaliação clínica convencional permite: i) definir o padrão de remodelagem VE na avaliação morfofuncional; ii) obter informação relativa à função ventricular esquerda, às condições de enchimento e à fibrose miocárdica, por combinação da avaliação morfofuncional com parâmetros de caracterização tecidular provenientes do estudo de mapping T1 e realce tardio. Este estudo de correlação entre a histomorfologia do miocárdio e metodologias recentes de imagiologia cardíaca permitiu obter informação adicional relativa aos mecanismos subjacentes à adaptação do VE à sobrecarga crónica de pressão sistólica. Existe heterogeneidade na adaptação morfológica, funcional e da estrutura do miocárdio de doentes referenciados para cirurgia de SVA com a mesma indicação clínica. A caracterização detalhada da adaptação VE por protocolos de imagem abrangentes em contexto pré-sintomático pode permitir a identificação de doentes com EA grave, beneficiando de intervenção valvular mais precoce.engAortic Valve StenosisVentricular Function, Leftdoctoral thesis101588364