Fonseca, TiagoRicardo, AnaHipólito, Ricardo Ferreira2022-10-282024-10-272022-10-27http://hdl.handle.net/10362/145090The main challenge regarding pulmonary drug delivery is the requirement of particles with sizes small enough to reach the deep lung, which is something the top-down techniques nowadays used are failing to achieve. As an alternative to the top-down processes, Jet-Milling (JM) and Wet Polishing (WP), a bottom-up approach based on an antisolvent crystallization through microfluidization to produce submicron particles using high pressure homogenization and spray drying technology was studied. It was explored the impact of the antisolvent selection and the influence of process parameters such as ratio of Solvent:Antisolvent (S:AS) and concentration of solids in the final product. The powders were characterized in terms of particle size, morphology, water percentage and crystalline content. Additionally, the in-vitro aerodynamic performance was tested using a Fast-Screening Impactor. The study was performed using a model drug soluble in acetone and three antisolvents (water, n-hexane, and ethanol). For a S:AS ratio of 1:5, water and n-hexane were able to make the drug model precipitate resulting in a white suspension, while ethanol proved to not be a strong enough antisolvent to compensate the drug model’s solubility in acetone, generating a clear solution. N-hexane produced slightly smaller particles than water, however the particles’ morphology had more needle like structures. The antisolvent proved to have no influence in water and crystalline content, since all prototypes presented water percentages lower than 0.05% and 100% crystalline content. The particles precipitated upon water addition showed a better flowability, a higher fine particle fraction, thus demonstrating that water was the best antisolvent. Using a design of experiments (DOE) tool, the process parameters were optimized, showing that smaller particles were obtained when using a high Solvent:Antisolvent ratio and low solid concentrations. All powders had similar water percentage, 100% crystalline content and it was observed that the formulations composed by smaller particles had a better performance. The proposed technology was benchmarked with the JM and WP, showing that these top-down approaches led to formulations with lower fine particle fractions, proving the efficiency of the bottom-up approach studied as an enabler of particle engineering for inhalation products.O principal desafio com os produtos de inalação é a exigência de partículas com tamanhos pequenos o suficiente para chegar ao pulmão profundo, algo que as técnicas top-down utilizadas atualmente estão a ter dificuldades em atingir . Como alternativa aos processos de top-down, Jet-Milling (JM) e Wet Polishing (WP), foi estudada uma abordagem bottom-up baseada em cristalização por anti-solvente através de microfluidização para produzir micropartículas recorrendo a técnicas de homogeneização a alta pressão e spray-drying. Estudou-se o impacto do anti-solvente e a influência de parâmetros de processo, como razão de solvente:antisolvente (S:AS) e concentração de sólidos no produto final. Os pós foram caracterizados em termos de tamanho de partícula, morfologia, percentagem de água e conteúdo cristalino. Adicionalmente, o desempenho aerodinâmico in vitro foi testado usando um Fast Screening Impactor O estudo foi realizado utilizando uma droga modelo solúvel em acetona e três anti-solventes (água, n-hexano e etanol). Para uma razão de S:AS de 1:5, o etanol mostrou-se incapaz de compensar a solubilidade da droga modelo em acetona, resultando numa solução transparente, enquanto as experiências contendo água e n-hexano geraram ambas uma suspensão branca. O n-hexano produziu partículas ligeiramente menores que a água, no entanto a sua morfologia continha mais material com forma de agulha. O anti-solvente não influenciou quer a percentagem de água quer o conteúdo cristalino, uma vez que todos os protótipos apresentaram percentagens de água inferiores a 0,05% e 100% de conteúdo cristalino. As partículas precipitadas após a adição de água mostraram uma melhor fluidez, uma maior fração de partículas finas, demonstrando assim que a água era o melhor anti-solvente. Com base num desenho de experiências (DOE), otimizou-se o processo, mostrando que se obtêm partículas menores e mais polidas quando se usam altas razões solvente:anti-solvente e baixas concentrações de sólidos. Todos os pós apresentaram percentagens de água semelhante, 100% de conteúdo cristalino e observou-se que as formulações compostas por partículas menores tiveram um melhor desempenho. A tecnologia proposta foi comparada com o JM e o WP, mostrando que essas abordagens de top-down levaram a formulações com frações de partículas finas mais baixas, comprovando a eficiência da abordagem bottom-up estudada como um facilitador da engenharia de partículas para produtos de inalação.engInhalationAntisolventBottom-UpCrystallizationJet-millingWet-PolishingSpray-Dryingmaster thesis