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Título: Estudos de folding e efeito de chaperões químicos e moleculares em proteínas envolvidas na β-oxidação de ácidos gordos
Autor: Lucas, Tânia Gomes
Orientador: Gomes, Cláudio
Henriques, Bárbara
Palavras-chave: β-oxidação dos ácidos gordos
acil-CoA desidrogenases
ETF
Substratos
FAD
GroEL
Issue Date: 2011
Editora: Faculdade de Ciências e Tecnologia
Resumo: O misfolding proteico caracteriza um número de doenças metabólicas, nas quais defeitos da oxidação de ácidos gordos estão incluídos. Condições de severidade moderada destas doenças resultam frequentemente da destabilização conformacional e diminuição da função enzimática das proteínas afectadas. Pequenas moléculas com capacidade para aumentar os níveis funcionais dessas proteínas até um certo limiar da doença, são assim ferramentas valiosas no desenho de drogas efectivas. Neste trabalho investigou-se o efeito de cofactores e metabolitos mitocondriais como potenciais estabilizadores de duas acil- CoA desidrogenases da β-oxidação de ácidos gordos: a acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD) e cadeia média (MCAD); bem como a glutaril-CoA desidrogenase (GCD) envolvida no metabolismo da lisina e triptofano. Os resultados obtidos demonstraram um aumento espectacular da estabilidade térmica destas enzimas, impedindo a perda de actividade enzimática durante a incubação de 1hora a 40ºC para concentrações de FAD próximas das fisiológicas. Um efeito claro foi também observado para os substratos preferidos, butiril-CoA e octanoil-CoA, respectivamente, para a SCAD e MCAD, mas não para a GCD. Em conclusão, a riboflavina pode ser benéfica durante episódios de febre em pacientes com deficiências na SCAD e MCAD, bem como GCD, e o tratamento com análogos de substratos poderá teoricamente alterar a actividade enzimática de algumas proteínas com dificuldades inerentes de folding. Outra estratégia para minimizar o misfolding proteico envolve a chaperonina GroEL, que tem a capacidade de encapsular proteínas misfolded no seu interior permitindo o refolding proteico. Neste trabalho investigou-se a partição do mutante p.Asp128Asn da flavoproteína de transferência electrónica (ETF). Os resultados demonstraram partição, sugerindo que variantes conformacionais podem ser recuperadas na presença de chaperões moleculares, e suscitando a possibilidade deste papel pela homóloga mHsp60 mitocondrial. A ausência de partição na presença de TMAO e sarcosina sugere o potencial destes chaperões químicos na estabilização conformacional da proteína, eliminando a necessidade de refolding pela GroEL.
Descrição: Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Bioquímica Estrutural e Funcional
URI: http://hdl.handle.net/10362/6759
Appears in Collections:FCT: DQ - Dissertações de Mestrado

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